Her2阳性转移性胃癌患者7年间未复发！她的经历能带给我们哪些启示？

近期，柳叶刀报道了一例由曲妥珠单抗治疗Her2（人类表皮生长因子受体2）阳性转移性胃癌患者的病例，该患者在接受治疗的7年里，接受每3周一次的曲妥珠单抗治疗。在停止治疗21个月后复查时，患者仍处于完全缓解状态，CT扫描未发现恶性肿瘤的证据。众所周知，在利用曲妥珠单抗治疗胃癌的既往研究中，随机分配的晚期胃癌患者在36个月随访时无一存活。这是一例极其罕见的利用单抗治疗成功的病例，它的持续缓解也许能带给我们Her阳性胃癌更深入的思考。接下来就跟随小编回顾这例报道，同时对Her2（+）胃癌的治疗做出有意义的展望。

01、病例展示

诊断过程

1例71岁女性患者因恶心3个月、体质量下降5 kg、低色素性小细胞贫血(血红蛋白浓度为8.9 g/dL)由家庭医生转诊至本院进一步检查。检查时，患者面色苍白，可触及上腹部无压痛肿块。实验室检查除贫血外，血小板计数轻度升高，肝酶升高，γ -谷氨酰转移酶96 U/L，碱性磷酸酶358 U/L。

胃镜检查示胃小弯部溃疡性黏膜病变，活检病理证实为中分化腺癌。肿瘤为人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性。CT扫描显示广泛的上腹部、肝门和腹膜后淋巴结肿大，并伴有几个低密度肝脏病灶，符合多发性转移。

治疗与随访情况

她的临床诊断为4期:不可治愈的胃癌。经过肿瘤学评估后，研究者认为患者适合接受化疗——接受治疗的目标至多是短期延长预测的中位生存期。除了最初有一些恶心之外，她对化疗的耐受性很好;在开始治疗后6周的随访中，患者自诉感觉良好，没有进一步恶心。3个月复查时，患者临床稳定，CT成像显示其癌症在宏观上已消退。因此，在第18周时停止细胞毒性化疗，但在接下来的7年里，患者继续每3周接受一次曲妥珠单抗治疗。在停止曲妥珠单抗治疗21个月后复查时，患者仍处于完全缓解状态，CT扫描未发现恶性肿瘤的证据。

案例总结

在曲妥珠单抗治疗胃癌(ToGA)试验中，随机分配的her2阳性晚期胃癌或食管-胃癌患者在36个月随访时无一存活。然而，正如报道的病例所示，一些HER2受体阳性胃腺癌患者可以从长期曲妥珠单抗治疗中获得完全长期缓解，并获得良好的生活质量。

02、HER2通路与胃癌的相关性

人表皮生长因子受体2 (HER2)，由17号染色体上的ErbB2编码，是一种跨膜酪氨酸激酶(TK)受体，属于表皮生长因子受体(EGFR)家族。HER2受体于1984年首次发现，是一种185kD的跨膜糖蛋白。其中，HER2-HER3异源二聚体是最活跃的HER信号二聚体，在her2驱动的肿瘤致癌转化中起着至关重要的作用，HER-2通过异源二聚体化和酪氨酸激酶自磷酸化介导的信号转导激活下游通路，主要信号通路包括Ras/MAPK和PI3K/Akt。它们是调节细胞增殖、分化和生存的重要通路，与多种肿瘤的发病机制密切相关。

03、抗Her2治疗药物的最新临床评价单克隆抗体曲妥珠单抗

her2阳性胃癌患者接受抗her2治疗后取得了良好的临床效果。曲妥珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体，可选择性结合HER2 ECD IV，降低HER2受体的表达，从而抑制血管生成，减少DNA修复，诱导细胞凋亡。另一方面，曲妥珠单抗含有IgG1 Fc结构，可以介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)来攻击靶细胞。顺铂、氟尿嘧啶联合曲妥珠单抗化疗组的中位OS优于单纯化疗组(16个月vs 11个月)。这主要是由于HER2蛋白高表达的患者具有生存优势。

由于大多数患者对曲妥珠单抗产生耐药，这一问题受到了关注。曲妥珠单抗耐药似乎主要是由肿瘤异质性介导的。抗her2治疗失败也与受体酪氨酸激酶- ras - pi3k信号通路的变化相关。此外，作为细胞表面蛋白的黏蛋白可减少HER2受体与曲妥珠单抗的相互作用。因此，药物的抑制作用被阻断。为了克服这个问题，各种新的药物和治疗方法正在出现。

Pertuzumab

帕妥珠单抗是一种重组人源化抗her2抗体，与曲妥珠单抗具有不同的抗肿瘤活性。帕妥珠单抗与HER2的ECDⅱ结合。因此，帕妥珠单抗可以抑制HER2与其他HER家族成员的二聚化，尤其是有效阻断HER2- her3异源二聚化，从而阻止配体依赖的HER2信号传导。尽管帕妥珠单抗显著延长了转移性乳腺癌患者的生命，但在曲妥珠单抗和化疗的基础上加用帕妥珠单抗并没有发现能延长her2阳性转移性胃癌患者的生存期。这可能是her2阳性AGC和her2阳性乳腺癌表现出的不同肿瘤生物学的结果。

Margetuximab

Margetuximab是一种靶向her2的抗体，具有经过工程改造的FCγ结构域。特殊修饰的Fc区增加其与激活性Fc受体Fcγ riiia (CD16A)的结合，减少其与抑制性Fc受体Fcγ riib (CD32B)的结合。因此，应答率增加。CD16A是一种Fc受体，在介导ADCC效应方面发挥重要作用，这使得margetuximab比野生型Fc结构域曲妥珠单抗更强效，细胞毒性更强。一项Ib/II期试验表明，margetuximab联合抗pd -1药物(如帕博利珠单抗和瑞替万利单抗)具有协同抗肿瘤活性。同时，它对HER2低表达或CD16A低结合等位基因的肿瘤患者有更强的影响。此外，与曲妥珠单抗相比，margetuximab可以增强ADCC效应，对肿瘤细胞产生更强的杀伤作用。

TKIs

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与ATP竞争蛋白酪氨酸激酶(PTK)的ATP结合位点，导致酪氨酸激酶磷酸化减少，阻断下游信号通路，从而抑制癌细胞增殖。拉帕替尼是EGFR和HER2酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂，最早被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。在her2阳性胃癌治疗中，卡培他滨+奥沙利铂(CapeOx)联合拉帕替尼和CapeOx联合安慰剂的中位OS分别为12.2个月和10.5个月，差异无统计学意义(p > 0.05)。中位无进展生存期(PFS)分别为6.0个月和5.4个月(54例)。拉帕替尼联合紫杉醇组和紫杉醇单药组的中位OS分别为11.0个月和8.9个月(P=0.1044)。两组患者的PFS(5.4个月vs. 4.4个月)和疾病进展时间(TTP)(5.5个月vs. 4.4个月)差异均无统计学意义。

抗体联合药物

曲妥珠单抗emtansine

抗体-药物偶联物(ADC)是一种新兴的抗体生物偶联物，它是单克隆抗体通过化学连接子与细胞毒性药物结合形成的免疫偶联物，同时结合了抗体的抗原特异性和细胞毒性药物的效力。单克隆抗体作为载体将细胞毒性药物靶向到特定细胞。抗体与靶细胞表面的特异性受体结合，然后内吞后被溶酶体降解。细胞内的小分子细胞毒性药物大量释放，破坏DNA链或微管，或发挥拓扑异构酶或RNA聚合酶抑制作用，导致肿瘤细胞死亡。美坦新曲妥珠单抗(T-DM1)是由曲妥珠单抗通过稳定的连接子与微管蛋白抑制剂DM1(美坦新的衍生物)连接而成的ADC。含有细胞毒性恩坦新的分解代谢物被释放到细胞内，诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡。然而，与紫杉类药物治疗相比，T-DM1治疗AGC患者的OS并没有明显优势。

曲妥珠单抗deruxtecan

曲妥珠单抗- deruxtecan (T-Dxd)是一种新型ADC，由人源化抗her2抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶ⅰ抑制剂(DXd)共价连接而成。ADC有效载荷(即DXd)被直接递送到表达her2的肿瘤细胞，减少细胞毒性药物对正常细胞的损伤。与T-DM1不同，T-Dxd对HER2低表达的胃癌或GEJ肿瘤表现出更强的抗肿瘤活性。与常规化疗相比，T-Dxd显著提高了患者的反应率(RR) (51% vs 14%)，延长了OS(12.5个月vs 8.4个月)(64个月)。其他研究表明，T-Dxd不仅对HER2蛋白阳性的肿瘤细胞有效，而且在存在HER2阳性细胞的情况下对HER2阴性的肿瘤细胞也有效。

04、Her2阳性新兴的治疗方案

ZW25

ZW25是一种双特异性抗体，可同时结合两个HER2表位:ECD4和ECD2。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗相比，ZW25具有更强的抗肿瘤活性，可有效沉默HER2信号，同时也能刺激免疫系统。ZW25已被证明具有单药作用和良好的耐受性。一项临床试验招募了24例her2阳性癌症患者，其中71%既往接受过曲妥珠单抗治疗，结果显示中位PFS为6.2个月，疾病控制率为82%。腹泻、输液反应和恶心是最常见的1级或2级副作用。II期试验将对药物本身以及与化疗联合进行测试。

CAR-T疗法

嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞疗法是一种适应性细胞免疫疗法，将表达针对特定抗原的工程受体的car重定向T细胞回输到患者体内，从而触发有效的抗肿瘤免疫应答。Car由一个细胞外靶抗原结合域、一个铰链区跨膜域和一个或多个细胞内信号域组成。其中，靶向CD19的嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法对复发性急性淋巴细胞白血病非常有效。由于胃癌细胞具有明显的异质性，目前应用CAR-T细胞治疗胃癌的研究不多。一项研究表明，经HER2抗原特异性触发后，扩增的CAR-T细胞可有效清除患者体内的HER2阳性胃癌细胞。在her2阳性的异种移植瘤中，CAR-T细胞的肿瘤抑制和杀伤能力与未转导的T细胞相比显著增强。靶向her2的CAR-T细胞治疗her2阳性AGC是一种有前景的治疗策略，但需要进一步研究其毒性和免疫原性。

05、抗HER2治疗会产生耐药性

HER2异质表达

肿瘤内异质性和基因组不稳定性过程在空间和时间上塑造了肿瘤的进化，越来越多的证据提示评估异质性与不良预后之间的联系。这就解释了一些癌症治疗的成本和收益之间的不匹配。与乳腺癌相比，胃癌肿瘤细胞有更大的HER-2异质性(在IHC中为26% ~ 79%)。

HER2阳性的丧失

HER2缺失是HER2阳性胃癌患者对曲妥珠单抗获得性耐药的主要原因之一。在接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃癌患者中，29.1% ~ 64%的患者在治疗过程中出现HER2表达缺失和/或HER2过表达缺失，同时HER2基因表达异质性增加。

替代途径的激活

Src是Src家族的一种非受体酪氨酸激酶，在信号传导和促生长通路之间的相互作用中发挥作用。研究表明，曲妥珠单抗临床疗效不佳与PI3K/Akt通路的改变有关。her2过表达的乳腺癌和胃癌对曲妥珠单抗的获得性耐药与src介导的MAPK/ERK和PI3K/mTOR通路的持续激活相关。因此，阻断这些靶点可能改善患者的耐药性。

上皮-间充质转化

上皮-间充质转化(EMT)是一种可逆的细胞程序，可使上皮细胞暂时处于准间充质状态。HER4和磷酸化HER4 (p-HER4)在曲妥珠单抗耐药细胞中表达增加，同时通过HER4- yap1轴激活下游PI3K通路，促进上皮细胞向间质细胞转化，从而维持her2阳性胃癌的侵袭能力，逃避曲妥珠单抗的阻断。

06、该病例带给我们哪些启示——总结与展望

HER-2在胃癌中的作用已得到证实，针对HER-2的靶向治疗显著改善了早期和晚期her2阳性AGC患者的预后。但只有曲妥珠单抗延长了OS和PFS，并被批准作为一线标准治疗。此外，胃癌的瘤内、患者内和患者间异质性仍然是开发靶向治疗药物的关键障碍。同时，免疫检查点抑制剂单药治疗对大多数胃癌无效，因此可能需要免疫治疗和抗her2单克隆抗体的联合治疗。为了克服这些挑战，新型her2靶向药物被开发出来。总体而言，解决上述问题的新研究方法将显著改善当前和未来患者的结局。

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