当代肾细胞癌药物治疗

肾细胞癌（RCC）是一种异质性疾病，包括多种组织学亚型。大约70-80%的RCC病例是透明细胞癌（ccRCC），而其余亚型是非透明细胞癌（nccRCC）。近年来，随着分子靶向疗法和免疫疗法的进步，RCC的医学治疗发生了巨大变化。目前可用的大多数新型全身疗法已根据ccRCC临床试验数据获得批准。nccRCC 可细分为 40 多种组织学亚型，具有不同的临床、组织形态学、免疫组织化学和分子特征。这些实体在 2022 年世界卫生组织分类中被列为新兴实体。由于这种疾病的罕见性，nccRCC的诊断和基于癌症组织学和生物学的治疗仍然具有挑战性。

大约 70-80% 的透明细胞癌 （RCC） 病例被诊断为透明细胞癌 （ccRCC）;其余亚型被归类为非透明细胞癌（NCCRCC）。因此，新药的开发主要集中在ccRCC，而很少关注nccRCC。与使用细胞因子[1]和分子靶向治疗（TT）相比，使用IO药物可改善转移性肾细胞癌患者的预后[2，3，4]。新的全身疗法现已上市，已根据ccRCC临床试验数据获得批准。nccRCC患者几乎没有循证治疗选择，并且往往预后较差。作为一种疾病类型，nccRCC包括具有不同临床和生物学特征的各种组织学亚型。

2.1. 免疫前肿瘤药物

2.1.1. 透明细胞肾细胞癌 （ccRCC）

细胞因子时代

代表第一代免疫疗法的干扰素-α （IFNα） 和白细胞介素-2 （IL-2） 不再是晚期 RCC 的一线全身疗法。然而，在靶向治疗时代之前，这些药物是唯一可用的治疗方法[5，6，7] (表1).细胞因子治疗可能对风险有利且器官转移的特定患者（例如仅存在肺转移的患者）有益[8]。我们之前回顾了22名接受细胞因子治疗（IFNα和/或低剂量IL-2）作为靶向治疗时代（2006年至2018年）一线治疗的患者的数据。IMDC亚组的中位总生存期（OS）分别为123个月、36个月和16个月[2]（p < 0.01）。贫血和高 C 反应蛋白水平是预后不良的危险因素（分别为 p = 0.022 和 p = 0.042）。IMDC有利的风险组，只有肺转移，C反应蛋白水平在正常范围内，被认为是细胞因子治疗的合适候选者（数据未发表）。一些接受细胞因子治疗的患者可能以相对较低的成本获得良好的长期缓解，即使这种方法不再被视为一线治疗。此外，抗癌药物的自我感染可能有助于保持良好的生活质量。

图1 mRCC全身治疗时间表。简称：ccRCC、透明细胞肾细胞癌;pRCC，状细胞肾细胞癌;chRCC，疏色性肾细胞癌;疾病预防控制中心，收集导管癌;RMC，SMARCB1缺陷肾髓样癌;IFNα， 干扰素-α;IL-2，白细胞介素-2;尼沃，纳武利尤单抗;IPI，伊匹木单抗;PEM，帕博利珠单抗;AVE，阿维鲁单抗;ATEZ，atezolizmab。

靶向治疗时代 

自2005年9月以来，已有几种分子治疗药物被批准用于治疗晚期RCC。ccRCC与von Hippel-Lindau（VHL）基因的突变或失活以及由此导致的血管内皮生长因子（VEGF）的过表达有关[24].第一种靶向VEGF治疗ccRCC的药物是单克隆抗体贝伐珠单抗[9]。此外，目前还在使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、卡博替尼和仑伐替尼[10，11，12，13，14，15]。哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）是替西罗莫司和依维莫司抑制剂使用的第二个经过验证的治疗靶点[16，12]。十多年来，靶点药物单药治疗的序贯治疗一直是主要的治疗方法，有助于提高生存率。然而，对于一线治疗，缓解持续时间估计为 13 个月;随后可能出现治疗耐药，这凸显了对替代策略的需求。

2.1.2. 具有肉瘤样和/或横纹肌分化的 ccRCC

所有累及肉瘤样或横纹肌样特征的RCC类型均与预后不良有关[26]。在ccRCC中，这些特征降低了靶向治疗（如VEGF-TKI和mTOR-I）的疗效。舒尼替尼和吉西他滨在具有肉瘤样特征患者中的 II 期单臂试验旨在评估在治疗方案中加入细胞毒性药物的影响。总缓解率（ORR）为26%，中位进展时间（TTP）和OS分别为5个月和10个月。这种组合可能比单独使用任何一种疗法更有效;然而，对于无肉瘤样特征的RCC患者，其价值不高[27，28] (表2).

2.1.3. 非 ccRCC

乳头状 RCC （pRCC）

细胞因子时代

乳头状RCC（pRCC）是nccRCC最常见的亚型，在这种情况下，有一些关于细胞因子疗效的证据。Project Etude Rein Cytokines（PERCY）Quattro试验研究了IFNα，IL-2，甲羟孕酮及其组合治疗这种疾病。具有各种RCC组织学类型（包括nccRCC）的患者以二乘二的析因设计进行随机分组。在具有状（n = 21），疏色（n = 4），集合管（n = 1）或肉瘤样（n = 3）亚型的nccRCC患者中未观察到客观反应。未报告生存获益的证据[34] (表3).

缩写;nccRCC，非透明细胞肾细胞癌;pRCC，状细胞肾细胞癌;FH 缺陷型 RCC、富马酸水合酶缺陷型肾细胞癌;chRCC，疏色性肾细胞癌;IO，环境肿瘤学;VEGF，血管内皮生长因子;疾病预防控制中心，收集导管癌;RMC，SMARCB1缺陷肾髓样癌;ORR，总体反应率;PFS，无进展生存期;M， 月;操作系统，总体生存期;随机对照试验，随机对照试验;参考文献，参考文献;N.R.，未达到。

靶向治疗时代：靶向VEGF或mTOR

SWOG 1107是一项专门针对pRCC患者的RCT（n = 50）。以下研究比较了VEGF-TKI替万替尼联合或不联合EGFR-TKI厄洛替尼作为一线和二线治疗。两组的中位PFS（2.0个月 vs 5.4个月）和OS（10.3个月 vs 11.3个月）相当[35]。在III期晚期肾细胞癌（ARCC）试验中，具有各种组织学类型的高风险RCC患者被随机分配接受IFNα或mTOR抑制剂替西罗莫司。一项对nccRCC（n=37）结局的亚组分析（主要包括pRCC患者）显示，替西罗莫司的中位PFS（mPFS）为7.0个月，中位OS（mOS）为11.6个月;IFNα的相应值分别为1.8个月和4.3个月。在接受替西罗莫司和IFNα治疗的患者中，分别有41%和8%的疾病控制率（DCR）报告。在nccRCC患者中，替西罗莫司在改善PFS和OS发生率方面比IFNα更有效[36]。两项主要的随机对照试验比较了依维莫司与舒尼替尼作为治疗不同组织学类型的晚期NCCRCC的一线治疗。在ASPEN试验中[37]，依维莫司的pRCC（n=70/109）的ORR为5%和mPFS为5.5个月，舒尼替尼的ORR为24%和mPFS为8.1个月。未报告操作系统估计值。在ESPN试验中[38]，依维莫司的pRCC（n=27/72）与mPFS为4.1和mOS为14.9个月相关;舒尼替尼的相应值分别为5.7个月和16.6个月。总体而言，舒尼替尼优于依维莫司作为pRCC的一线治疗。此外，几项单臂II期试验仅涉及状组织学患者。RAPTOR试验（n = 50）评估依维莫司作为一线治疗，结果mPFS为4.1个月，mOS为21.4个月。SUPAP 试验 （n = 61） 评估舒尼替尼作为 pRCC 治疗 pRCC 的一线治疗 1 型或 2 型疾病;mPFS速率分别为6.6个月和5.5个月，mOS速率分别为17.8个月和12.4个月。两项试验均显示略有差异，舒尼替尼和依维莫司仍可作为一线治疗[39，40]。另一项试验评估了依维莫司加贝伐珠单抗作为一线治疗的联合治疗，结果 nccRCC 的 ORR 为 29%。一项亚组分析（n=18/34）与pRCC以外的疾病类型相比，pRCC包括未分类RCC（uRCC;2022年被WHO命名为RCC NOS）的状特征，ORR分别为43% vs 11%，mPFS和mOS分别为12.9 vs 1.9和28.2 vs 9.3个月[41，42]. 最近，一项关于一线仑伐替尼加依维莫司治疗nccRCC的II.期研究报道，在pRCC中（n=20/31），ORR和DCR分别为15%和85%，mPFS和OS发生率分别为9.2个月和11.7个月[43]。

生物学驱动的时代;目标 MET

MET是pRCC中一种有据可查的改变。MET抑制剂是状组织学疾病的潜在治疗方法。福替尼是一种 MET/VEGFR2 双重靶向抑制剂。在一项 II 期研究 （n = 67） 中，接受一线和二线前导替尼治疗的患者的 mPFS 为 9.3 个月（未达到 mOS）。相关的ORR估计值分别为9%-50%，且无MET种系突变[47]。一项涉及沃利替尼（一种高选择性MET抑制剂）的II期试验（n=109）作为pRCC的任意线治疗，报告MET驱动疾病的ORR为18%，但MET非依赖性疾病的ORR值缺失。同时，MET驱动型和MET非依赖型pRCC患者的mPFS发生率分别为6.2个月和1.4个月[48]。克唑替尼是一种TKI，除ALK和ROS1外，还靶向MET药物。CREATE（n=23）试验使用克唑替尼对pRCC 1型进行任意治疗，结果显示，MET改变患者的PR率为50/6（3%），但MET野生型患者的ORR为44.2020%[45]。这些结果表明，MET状态的分子表征是pRCC中MET抑制剂反应的更好预测标志物。7年，SAVOIRIII期RCT的结果发表[60]。该试验涉及患有MET驱动肿瘤（254号染色体增益，MET或HGF扩增，或MET激酶突变）的pRCC患者，以7：0的比例随机接受沃利替尼或舒尼替尼。只有5名患者符合标准，因为缺乏MET驱动的改变，即使有6名患者接受了筛查。沃利替尼和舒尼替尼的mPFS发生率分别为0.71个月和0.313个月（风险比（HR），13.2;p = 0.51），分别。使用沃利替尼的患者未达到mOS，而舒尼替尼为0.110个月（HR，27.7;p = 48.2021）。沃利替尼和舒尼替尼的ORR估计分别为1500%和147%，有证据表明沃利替尼的疗效和毒性均优于舒尼替尼[9]。0 年，SWOG5 PAPMET II 期试验报告的结果可能会改变晚期 pRCC 的护理标准。卡博替尼与舒尼替尼、沃利替尼和克唑替尼一起在pRCC初治患者中进行了评估（n = 6）。cabozantinib组的PFS估计值优于舒尼替尼组（中位0.60个月 vs 0.019个月;人力资源，23.4;p = 20.0），相应的ORR估计值分别为16%和4%。由于结局不佳，萨沃替尼和克唑替尼被从试验中删除。cabozantinib的mOS为46.<>个月，舒尼替尼为<>.<>个月。这些结果与CABOSUN试验的结果一致，CABOSUN试验在ccRCC中应用了相同的随机化[<>]。

Chromophobe RCC （chRCC）

细胞因子时代

转移性疏色细胞RCC（chRCC）是一种非常罕见的疾病;因此，它没有收到专门的审判。PERCY Quattro试验调查了包括nccRCC在内的各种RCC组织学类型的患者。在可评估的chRCC患者中未观察到客观缓解（n=4）[34]。

靶向治疗时代

一般来说，chRCC 是 RCC 的惰性亚型;然而，5%-10%的进展性疾病患者的结局较差[61]。没有专门针对chRCC的RCT。然而，ASPEN 和 ESPN 试验纳入了 chRCC 患者（表3).ASPEN 试验（n = 16/109）报告依维莫司的mPFS为11.4个月，舒尼替尼为5.5个月（OS数据未显示）。ESPN（n = 12/72）试验报告未达到mPFS，依维莫司的mOS为25.1个月;舒尼替尼的相应值分别为8.9个月和31.6个月。这些结果表明依维莫司有轻微的PFS益处，尽管差异并不显着。一项一线仑伐替尼加依维莫司治疗 nccRCC 的 II 期试验的最新结果现已公布。在chRCC患者中（n=9/31），ORR和DCR估计分别为44%和78%，mPFS为13.1个月（未达到mOS）[43]。

生物学驱动的时代

散发性 chRCC 的遗传基础仍然有限;因此，迄今为止尚未进行过随机对照试验。

集合管癌 （CDC）

化学疗法

集合管癌 （CDC） 是一种侵袭性亚型;然而，迄今为止还没有专门的随机对照试验。CDC的行为类似于更具侵袭性的尿路上皮癌类型，而不是RCC。因此，晚期 CDC 常用的药物治疗是以铂类为基础的化疗。在这种情况下，已经有三项关于传统化疗的单臂II期试验。首先，一项关于吉西他滨加顺铂或卡铂（n=23）的研究报道，ORR为26%，mPFS为7.1个月，mOS为10.5个月[54]。一项将VEGF-TKI索拉非尼联合吉西他滨和顺铂（n=26）的研究发现，ORR为30.8%，DCR为84.6%，mPFS为8.8个月，mOS为12.5个月[55]。第三，使用贝伐珠单抗加吉西他滨和铂类治疗CDC和SMARCB1缺陷肾髓样癌（RMC）的BEVAEL试验报告ORR为39%，mOS为11个月（n = 26/34）。基于这些结果，吉西他滨和顺铂方案（不添加其他药物）仍然是 CDC 患者的标准治疗;然而，结局仍然很差[56]。

靶向治疗时代

一项舒尼替尼治疗nccRCC的II.期试验（n=6/57）纳入了CDC亚型，报告ORR为0%，mPFS为3.1个月[57]。此外，在 ESMO 23 上介绍了卡博替尼作为移动疾病预防控制中心一线治疗的 BONSAI （n = 2021） II 期单臂试验，报告其 ORR 为 35%，mPFS 为 4 个月，mOS 为 7 个月。作者得出结论，卡博替尼在mCDC患者中具有有希望的疗效和可接受的耐受性[58]。

TFE3和TFEB重排RCC（WHO2016中称为MiT家族易位RCC）tRCC是非常罕见的肿瘤，在成人中更具侵袭性[61，62]。没有随机对照试验关注这些患者。一些回顾性研究显示，靶向治疗反应温和[63]。

富马酸水合酶 （FH） 缺陷性 RCC 

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 （HLRCC） 是一种与侵袭性 RCC 类型相关的家族性癌症综合征，由种系 FH 突变引起。也可发生散发性FH突变[61，64]。FH突变可能使酶失活并改变三羧酸的功能。贝伐珠单抗和厄洛替尼的 II 期研究共招募了 83 例接受一线和二线治疗的 pRCC 患者（AVATAR 试验）;样本在HLRCC和散发状RCC之间大致均匀分配。HLRCC的ORR为64%，PFS为21.1个月;pRCC的相应值分别为35%和8.8个月。该方案可能是特定人群的合适选择[53]。

SMARCB1缺陷性肾髓质癌（RMC）

化学疗法

R MC是一种罕见的RCC类型，其特征是肿瘤抑制因子SMARCB1的丢失和高死亡率。没有RCT关注该亚型;然而，已经报道了几项回顾性研究。RMC 不响应 TKI;因此，铂类化疗（如卡铂加紫杉醇）是首选的一线治疗。然而，相关的缓解率仍保持在29%，缓解持续时间往往很短（n = 52）。作为二线治疗，吉西他滨加多柔比星 （n = 16） 在铂类难治性 RMC 患者中显示出一定的临床活性（ORR，18.8%;PFS和OS分别为2.8个月和8.1个月）[59，60]。

生物驱动的时代——目标EZH2

美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准一种名为他西美司他（tazemetostat）的EZH2抑制剂用于治疗另一种SMARCB1缺陷恶性肿瘤，即上皮样肉瘤[65]。一项 II 期试验 （NCT02601950）涉及14例RMC患者和1例RCCU-MP患者;然而，由于安全问题，Tazemetostat试验的注册已被暂停。SMARCB<>的缺失可能诱发蛋白毒性和复制应激;因此，蛋白酶体抑制剂是一种潜在的治疗剂。一项II期临床试验（NCT03587662）正在评估蛋白酶体抑制剂ixazomib与吉西他滨和多柔比星联合治疗RMC的效果[66]。这些研究的结果即将公布。

2.2. 免疫肿瘤学药物

2.2.1. ccRCC

CheckMate 025和CheckMate 214研究是纳武利尤单抗（NIVO）和纳武利尤单抗+伊匹木单抗（NIVO + IPI）的关键III期研究，报告了显着的OS益处，PFS有适度改善。此外，在KEYNOTE 426、JAVELIN Kidney 101、Immotion 151、Checkmate 9ER和CLEAR等关键III期试验结果发表后，批准了几种IO + VEGF或TKI联合治疗方案。这些方案中的大多数取代了舒尼替尼，舒尼替尼以前是标准治疗（表1).目前，我们正在经历IO联合治疗（IO组合）的时代。针对所有风险人群的最新ESMO指南[67]推荐将IO联合治疗作为一线治疗。同时，有利风险患者的OS信号仍不成熟，尚未优于舒尼替尼。

IO单药治疗

CheckMate 025显示，对于既往接受过68或<>种抗血管生成方案治疗的ccRCC患者，纳武利尤单抗的疗效优于依维莫司，安全性和耐受性均有所提高[<>]。同时，在其他 IO 联合治疗后使用 IO 再次激发被认为是一种实验性方法，而不是标准治疗。

IO Doublet 

CheckMate 214 数据显示，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗的患者在中度/低风险晚期 RCC 中具有生存获益，开创了一线 IO 时代。一项关于IO双联的5年随访研究数据显示，NIVO+IPI具有持久的临床获益，提示在3年时出现疾病缓解且存活的患者可能在5年时继续获得这些结局，从而在尾部出现平台期[17，18]。IO单药治疗后IO-doublet再激发是一种实验性方法，其缓解率低于目前预期[69]。

IO + VEGF 抑制 

在 KEYNOTE-426 研究中，与舒尼替尼作为晚期 RCC 的一线治疗相比，帕博利珠单抗 + 阿昔替尼在 OS、PFS 和 ORR 估计方面表现出显着改善。JAVELIN Kidney 101（avelumab + axitinib）、Immotion 151（atezolizumab + bevacizumab）、Checkmate 9ER（nivolumab + cabozantinib）和CLEAR（pembrolizumab + envatinib）试验也显示，与舒尼替尼相比疗效更好[19，20，21，22，23]。然而，没有头对头研究比较这些方案，治疗决定是根据各种因素逐案做出的。

IO时代的靶向治疗 

靶向药物的作用，特别是单药治疗，是有争议的。在一线治疗中，建议将 VEGF-TKI 与 IO 药物联合使用;它仍然是一种可接受的替代方法，除非 IO 治疗有禁忌证或不可用。对于特定患者，单独靶向治疗可能是另一种选择，例如那些表现为低容量、无症状和生长缓慢的患者。有条件地，我们应该继续检查这些有利风险患者的OS信号的较长时间随访成熟数据，因为最近的一份报告显示，在KEYNOTE-426研究中观察到的长期OS益处丧失[70]

作为后续治疗，建议使用尚未给予的靶向药物。IO 联合治疗后缺乏可靠的前瞻性数据，但一些前瞻性数据和回顾性数据支持对测序治疗的期望。在我们的数据中，关于AFTER I-O研究，回顾性分析了参与CheckMate 025或CheckMate 214（n = 45）的患者，这些患者在纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗后接受靶标药物。NIVO和NIVO + IPI的中位PFS2分别为36.7个月和32.0个月。对于接受NIVO治疗的患者，一线治疗的中位OS为70.5个月，而NIVO + IPI未达到。每次IO后每个TT的安全性与以前关于使用一线治疗的报告相似。这些结果表明，IO后的序贯靶向治疗可能会提高生存率;然而，应谨慎对待这些发现，因为它们来自一项小型回顾性研究[71，72]。另一项回顾性研究评估了接受VEGF-TKI治疗的IO治疗患者在IO治疗后mTOR抑制剂的临床结局改善后靶向治疗的临床有效性[73]。

2.2.2. 具有肉瘤样和/或横纹肌分化的 ccRCC

纳武利尤单抗加伊匹木单抗（NIVO + IPI）对具有肉瘤样特征的ccRCC的CheckMate 214事后分析显示出有希望的结果。在42个月的最短随访期内，NIVO + IPI（未达到）的中位OS优于舒尼替尼（14.2个月），相应的HR为0.45。NIVO + IPI的PFS估计值也优于舒尼替尼（中位数为26.5个月 vs 5.1个月;人力资源，0.54）。报告的ORR为NIVO + IPI组为60.8%，舒尼替尼组为23.1%，CR率分别为18.9%和3.1%。此外，其他IO组合试验，如Keynote 426，Immotion 151和JAVERIN Renai101，在亚组分析中评估了肉瘤样RCC。对 CheckMate 9ER 和 CLEAR 试验的最新分析评估了 2021 年按肉瘤样特征分层的结局，表明 IO 组合作为晚期肉瘤样 ccRCC 的一线治疗比舒尼替尼取得了更好的结果。最近的研究表明，与没有肉瘤样特征的RCC相比，IO组合治疗的益处可能与高基因组不稳定性，T效应特征升高以及PD-L1表达和肿瘤突变负荷更高有关。这些结果表明，IO联合治疗可能是治疗RCC肉瘤样分化的合适一线治疗[30，31，32，33] (表2).

2.2.3. 非 ccRCC

pRCC

CALYPSO研究是一项II期试验，研究MET和PD-L1抑制在晚期pRCC中的联合作用。该试验招募了41名未使用VEGF TKI或难治性的患者。患者接受了高度选择的MET抑制剂沃利替尼和抗PD-L1药物度伐利尤单抗。ORR为29%，mPFS和mOS分别为4.9个月和12.3个月。在14例MET驱动肿瘤患者中，确诊RR为57%，缓解持续时间为9.4个月。此外，具有MET驱动肿瘤的mPFS和mOS分别为10.5个月和27.4个月。MET驱动型肿瘤患者的PFS比非MET驱动型肿瘤长得多。沃利替尼和度伐利尤单抗的IO联合用药在MET驱动的pRCC患者中具有令人鼓舞的临床活性[51]。在一些针对具有各种组织学的nccRCC的RCT中，pRCC是最常见的亚型。两项使用单一IO药物的RCT，抗PD-L1帕博利珠单抗或抗PD-L1纳武利尤单抗显示出不一致的结果。接受一线帕博利珠单抗治疗的II期Keynote427队列B包括165名nccRCC患者。总体而言，118例pRCC患者中有165例的ORR和DCR率分别为28.8%和47.5%，而意向治疗（ITT）人群的相应值分别为26.7%和43.0%。纳武利尤单抗的III/IV期Checkmate 374试验招募了44名nccRCC患者，他们接受了8到3次先前的治疗，并在50名pRCC患者中有0名报告ORR为24.44%，DCR为13.6%，而ITT人群中报告的ORR为50.0%和49.50%。两项RCT之间ORR率的差异可能是由研究的合格标准和纳入的预处理患者造成的[<>，<>]。一项 II 期试验 （NCT03635892）的纳武利尤单抗和卡博替尼（IO组合）在NCCRCC患者中的治疗正在进行中。MET和多靶点药物卡博替尼和IO药物作为pRCC的单药治疗已显示出良好的效果。联合疗法有望显示出协同效应。该试验招募了47名晚期nccRCC患者，他们既往未接受过全身治疗或单一治疗非IO药物。患者分为队列1（n = 40;pRCC，tRCC或uRCC）和队列2（n = 7;chRCC）。中位随访期为13.1个月，结果在ASCO 2021上报告。在队列 1 中，大多数患者 （n = 26， 65%） 以前未接受治疗;同时，14例（35%）患者既往接受过VEGF-TKI或mTOR-I治疗。在该队列中，ORR、DCR、PFS和OS的估计值分别为47.5个月、97.5个月、12.5个月和28个月，提示该组合在pRCC、tRCC和uRCC中具有良好的疗效和安全性[52] (表3).

chRCC

四项涉及IO药物治疗nccRCC的试验报告了chRCC的亚组数据。使用帕博利珠单抗（n = 427）作为一线治疗的Keynote-21队列B显示ORR为9.5%，DCR为33.3%。使用纳武利尤单抗（n = 374）的Checkmate 7试验报告的ORR为28.5%，DCR为85.7%。第三项使用atezolizumab加贝伐珠单抗的研究报告ORR为10%。最近的一项 II 期试验 （NCT03635892）的纳武利尤单抗和卡博替尼在NCCRCC队列2患者中包括chRCC（n = 7），但未显示反应。ORR和DCR估计值分别为0%和71.4%（表3).

一般来说，chRCC是一种低恶性肿瘤类型，进展和转移的风险为5-10%。Ohashi等人的一项多中心再评价研究表明，一种新的分级系统仅基于肉瘤样分化和坏死的存在，这是治疗反应有限和预后不良的指标[74]。在chRCC中，mTOR-I和VEGF-TKI产生的反应与其他nccRCC亚型相当，而I-O疗法联合其他药物并不能改善结局，尽管对肉瘤样亚型的潜力更好[49，50，52，73]。

tRCC 

一项回顾性研究 （n = 24） 使用各种 IO 药物作为转移性 tRCC 的二线治疗，报告ORR 和 DCR 率分别为 16.7% 和 29.2%，PFS 率为 2.5 个月。最近结合IMDC和哈佛数据集的回顾性分析报告了ORR（IO为25.0%，TKI为0%）和mOS（IO为62.4个月，TKI为10.3个月）估计值。作者得出结论，IO治疗可能比VEGF靶向治疗更有益于tRCC[75，76]。

RMC

三项试验正在探索IO在RMC患者中的应用。最近，一项 II 期试验 （NCT03274258）招募RMC患者以评估NIVO + IPI治疗的有效性和安全性。另一项II期试验（NCT02721732）使用帕博利珠单抗治疗罕见肿瘤（n = 4/127）和一项I期研究（NCT02496208）单独使用cabozantinib和nivolumab或与ipilimumab联合治疗转移性UC和其他泌尿生殖系统肿瘤（n = 3/54）包括一些RMC患者。这些数据可能有助于开发新的治疗方法，包括IO疗法和生物制剂[77，78，79]。

3. 更新的治疗策略——值得注意的临床试验

3.1. ccRCC

3.1.1. 一线治疗

聚乙二醇化白细胞介素-2（IL-2） 

在细胞因子治疗中，大剂量IL-2治疗可引起持久的反应，但其治疗相关AE限制了其使用[5]。Bempegaldesleukin（BEMPEG）是一种聚乙二醇化的IL-2，一种新型IL-2受体激动剂，是一种稳定的融合蛋白，旨在激活和增殖CD8 + T细胞和NK细胞。在一项 I 期研究中，BEMPEG 耐受性良好;与纳武利尤单抗联合使用，在未经治疗的RCC患者中显示出有希望的ORR（71%）和可控的毒性。一项 III 期 PIVOT-09 试验目前正在研究 BEMPEG + 纳武利尤单抗与舒尼替尼或卡博替尼（研究者选择）作为晚期 ccRCC 的一线治疗。该试验旨在评估IMDC中/低风险和ITT人群中的ORR和OS。本研究的次要目的是评估IMDC中/低危人群和ITT人群的PFS，并评估其安全性、相关的PD-L1表达（预测生物标志物）和患者的生活质量[80，81]。2022 年 <> 月，宣布该研究未达到预先指定的统计显著性阈值。数据尚未共享;但是，预计将对中期调查结果进行审查和公布。

三重组合IO + 

IO或IO + TKI组合策略已显示出有希望的结果;一项最大化其相关益处的试验正在进行中。COSMIC-313是一项III期研究，评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合或不联合卡博替尼在既往未经治疗的IMDC中度或低风险aRCC患者中的有效性和安全性。ESMO 0上介绍了三联疗法延长的PFS（HR 73.2022），次要终点OS需要进一步随访[82]。另一项III期研究是比较三联组合（pembrolizumab + quavonlimab + Lenvatinib或pembrolizumab + belzutifan + Lenvatinib）。

3.1.2. 后续治疗

IO–IO 组合

第二阶段部分-RCC/NCT02996110试验涉及免疫治疗后联合 NIVO + IPI 治疗晚期 RCC 患者。主要结局将是ORR，DOR和PFS率。次要结局将包括不良事件和严重不良事件。该试验将评估新型IO-IO联合治疗对既往治疗无效的患者[69]。

IO-TKI 

组合 IO + IO 组合

和 IO + TKI 组合可能是一线免疫治疗后可行的后续治疗。CONTACT-3研究是卡博替尼联合或不联合阿替利珠单抗在几种晚期RCC组织学类型的III期试验，旨在评估PFS和OS率。TiNivo-2研究将替沃扎尼联合或不联合纳武利尤单抗进行评估，旨在评估PFS作为主要结局，以及OS、ORR和DOR率和安全性作为次要结局[83，84]。

HIF2α

抑制剂 

新兴药物被设计用于抑制转录因子缺氧诱导因子（HIF），特别是HIF2α亚基。I/II.期数据涉及口服HIF2α抑制剂belzutifan，用于IO/TKI治疗后出现疾病进展的患者，显示所有风险人群的ORR为24%，疾病控制率为80%[85]。一项关于贝祖替凡单药治疗与依维莫司治疗既往治疗患者的III.期试验正在进行中[86]。在多种方式组合的治疗中观察到协同效应;因此，正在研究HIF2α抑制剂的组合以确定其有效性和安全性。一项 II 期研究正在调查贝替凡与卡博替尼联合用于一线和二线治疗后出现疾病进展的患者。一项单独的 III 期研究正在研究贝替凡联合仑伐替尼与卡博替尼联合治疗一线免疫治疗后疾病进展患者的疗效。HIF2α抑制剂试验的结果可能为免疫治疗和/或靶向治疗后疾病进展的患者提供新的治疗选择[87，88]。一项三臂III.期研究旨在评估帕博利珠单抗+贝替凡+仑伐替尼或帕博利珠单抗和quavonlimab（CTLA4抑制剂）+仑伐替尼联合制剂与帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗晚期ccRCC患者的疗效和安全性[89]。

GAS6-AXL 通路抑制剂 AXL 

与高亲和力配体生长停滞特异性蛋白 6 （GAS6） 一起是 TAM 家族的成员。GAS6/AXL 信号通路与肿瘤细胞生长、转移、侵袭、血管生成、耐药性和免疫调节有关。在ccRCC中，缺氧诱导因子1α的组成性表达导致AXL表达增加。AXL过表达与VEGF抑制剂耐药性和先天免疫应答抑制的发展有关。GAS6-AXL通路抑制剂巴替拉西普在一项Ib/II.期试验中与卡博替尼和纳武利尤单抗等SOC药物联合用于晚期ccRCC患者（NCT4300140）[84]。在该试验中，早期数据表明，在卡博替尼中添加巴替拉西普没有剂量限制性毒性，同时显示出一些有利的临床活性证据。该研究的II.期部分目前已接受招募[90]。

3.2. NCCRCC

3.2.1. IO Doublet 

CheckMate 920 是一项多臂、IIIb/IV 期临床试验，用于纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗，用于既往未经治疗的晚期 RCC 且临床特征大多被排除在 CheckMate214 研究之外的患者（即非透明细胞 RCC、脑转移和体能状态不佳）。主要终点是3级免疫介导不良事件的发生率≥。关键的次要终点包括PFS和ORR、DOR和TTF率。探索性终点包括OS率[91]。

3.2.2. IO-TKI 组合（三重组合） 

正在进行几项 II 期试验，以阐明 IO + TKI 在 nccRCC 中的作用。一项备受期待的卡博替尼、纳武利尤单抗和伊匹木单抗三联治疗NCCRC的II.期试验已经完成入组[92]。

4. 讨论

从历史上看，RCC被称为具有各种临床事件（轶事）的免疫强力癌症，并且显示出对细胞因子治疗的适度易感性。VHL基因被确定为VHL疾病的致病基因，也是散发性ccRCC的标志性基因。因此，VEGF级联已成为分子治疗的目标。一些靶向药物的疗效已在关键临床试验中得到证实。在入院时，mTOR也是另一个靶点，mTORi、依维莫司和替西罗莫司被引入晚期和/或转移性RCC的治疗中。与各种其他癌症一样，基于对癌变和发展的分子理解，癌细胞的遗传改变被归类为“驱动突变”和“乘客突变”导致了“脏癌”这个词，它适用于具有许多遗传变化的癌症。这种类型具有不适合靶向治疗的癌症类型的特征。至于ccRCC，使用阻断免疫检查点（包括PD-1，PD-L1和CTLA-4）的新原理进行了临床试验。许多类型癌症的治疗策略发生了巨大变化。除了PD-L1表达之外，探索决定有利反应的具体关键特征的努力尚未显示出强有力的证据。然而，理论假设，即更高的突变负担提供了更多可能导致肿瘤排斥反应的新抗原，将“脏癌”转化为新免疫疗法的“有利癌症”。

从病理学和分子病理学的角度讨论这个问题，尽管分子谱目前不影响任何组织学亚型RCC患者的护理，但免疫肿瘤学药物与VEGF抑制剂联合或比较临床试验的新数据表明，反映血管生成或免疫浸润突出的不同基因表达特征与肉瘤样分化和对治疗的反应相关 并可能支持未来的个性化治疗选择[17，30，93，94]。然而，nccRCC 是一种异质性疾病，可进一步细分为 40 多种具有临床、组织形态学、免疫组织化学和分子特征的组织学亚型。这些实体正在2022年世界卫生组织（WHO）的新分类中出现[64]。需要注意的是，在nccRCC中观察到的肿瘤微环境相关基因表达特征可能是由于与ccRCC中不同的分子途径，并可能引起其他隐藏的基因表达特征，从而导致不同的治疗效果。基因组改变（如肿瘤突变负荷、新抗原载量和染色体拷贝数改变）、肿瘤微环境特征以及靶向和IO治疗的临床反应之间的相关性正在研究中[94，95]。

鉴于先前研究中关于少量病例的nccRCC的数据有限，对于每种特定的nccRCC亚型，需要对有转移风险的nccRCC患者进行全面的临床病理学和分子遗传学研究，并针对大型队列进行，以便选择和制定更有效的治疗策略。nccRCC的另一个主要挑战是诊断。由于nccRCC罕见，部分病例的鉴别诊断仍然困难[96，97，98，99]。值得注意的是，一项重新评估病例系列研究纳入了33例最初诊断为35岁及以下患者所谓的“未分类”RCC，22例患者中有33例（66%）被重新分类为嗜酸性粒细胞-固体和囊性RCC、FH缺陷型RCC和琥珀酸脱氢酶缺陷型RCC[100]。重要的是，在临床实践中，UC的RCCs（尤其是FH缺陷的RCC）与形态重叠的高级别远端肾单位相关腺癌（包括预后较差的CDC和RMC）之间的鉴别诊断有时非常困难，但仍然是必不可少的。一项大型多机构队列研究显示，25%最初诊断为潜在CDC的病例通过FH和2-琥珀酰半胱氨酸免疫染色被重新分类为FH缺陷型RCC[93]。在最近的一项检测FH和SMARCB1突变的综合基因组分析研究中，从CDC到FH缺陷型RCC或SMARCB1缺陷型RMC的重分类率相似[101]。与传统抗癌药物的联合治疗仍然是治疗的标准。需要全面的病理检查以选择合适的治疗方法。

5. 结论

关于ccRCC，我们有很多治疗选择。其中一个重要的问题是这些选项中哪一个是合适的：组合这些药物或对它们进行排序以最大化结果。我们需要良好的IO和/或靶向治疗生物标志物来解决某些问题。HIF抑制是一种新颖的，有希望的治疗靶点;几项涉及HIF2α抑制剂的试验正在进行中。nccRCC由各种遗传和组织学上不同的癌症组成。然而，大多数针对nccRCC患者的积极前瞻性试验都模仿了已开发的ccRCC方案。分子生物学的见解有助于阐明致癌机制，这些机制根据生物学特征分为几个子集。基于癌症组织学和生物学的治疗需要有关上述特征的进一步证据。

Yamana K, Ohashi R, Tomita Y. Contemporary Drug Therapy for Renal Cell Carcinoma- Evidence Accumulation and Histological Implications in Treatment Strategy. Biomedicines. 2022 Nov 7;10(11):2840. doi: 10.3390/biomedicines10112840. PMID: 36359359; PMCID: PMC9687261.

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