恶病质的TME因素

恶病质是一种肿瘤发生过程中极其严重的全身症状，患者会表现为体重减轻、厌食以及各类炎症。

虽然恶病质的发生率会因肿瘤类型不同而有差异，但50-80%的肿瘤患者都会表现出这种症状，并且癌症死因中恶病质占比高达20%，对于癌症患者来说，恶病质常是“压死骆驼的最后一根稻草”。针对恶病质的治疗方案非常重要。

TME中恶病质的相关因素

对于恶病质的产生的原因，从宏观上来看是肿瘤引起的代谢紊乱，主要是脂质动员、线粒体功能障碍（主要影响脂肪和骨骼肌）。

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

TME中恶病质同样由多驱动因素，对其中机制的研究可以制定更加精准的治疗方案。

肿瘤细胞

肿瘤衍生的细胞外囊泡包含各种物质，包括：蛋白质、代谢物、脂质、miRNA，这些物质通过细胞外囊泡在血液中循环，参与各种生理、病理过程的细胞与器官间通讯，而这是引起恶病质的重要信息传递方式。

miRNA是细胞外囊泡中进行信息传导的最重要的成分，可以结合特定mRNA抑制蛋白编码。

肿瘤恶病质患者中，有8种miRNA表达上调，在脂肪形成、肌生成、炎症过程中高度富集：

let-7d-3p

miR-423-5p

miR-345-5p

miR-532-5p

miR-3184-3p

miR-1296-5p

miR-423-3p

miR-199a

同时在临场前模型中观察到miRNA会影响脂肪组织和骨骼肌的代谢过程，并参与炎症反应。使用抑制微泡（细胞外囊泡的一种）药物阿米洛利可以减少癌症相关恶病质小鼠模型的肌肉萎缩。

除了上述货物之外，肿瘤分泌的细胞外囊泡还会携带恶病质诱导因子（CIF）：

热休克蛋白70/90（HSP70、HSP90），通过激活Toll样受体4（TLR4）信号导致肌肉萎缩。

细胞外糖蛋白蛋白水解诱导因子，在恶病质小鼠模型中参与骨骼肌蛋白降解；

锌α2糖蛋白（ZAG），脂质动员因子，在小鼠模型中促进脂肪组织中的脂肪分解；

白血病抑制因子，诱导模型小鼠IL-6、TNF、IL-1β、IL-10、CXCL10、CCL2、G-CSF表达水平升高；

甲状旁腺激素相关蛋白，诱导脂肪组织褐变；

脂肪酸结合蛋白3（FABP3），恶病质患者血清、肿瘤组织中含量高于无恶病质患者，机制有待进一步研究。

其他细胞群

肿瘤发生时，TEM中细胞群发生重塑，这类的细胞群多为促炎性质，通过分泌多种细胞因子促进炎症发生，推动恶病质的形成。

而且在肿瘤患者中，高炎症水平与总生存期（OS）较差高度相关。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

塑造炎症TME的细胞群中，TAM是最主要的一类：

TAM分泌的细胞因子包括：IL-6、IL-8、IFNγ、CCL2。通过分泌这些细胞因子，TAM能够抑制骨骼肌中的卫星细胞分化，增强脂肪组织对脂肪的分解，并导致脂肪细胞发生褐变，产热和耗能增加。

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

中性粒细胞：

能够释放IL-6、TNF、CXCL1，并且还能够增强组织大量的COX2的活性，促进慢性炎症环境的维持。还能抑制骨骼肌再生并促进蛋白质分解代谢。

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

肿瘤相关成纤维细胞（CAF）：

与TAM释放的细胞因子相似，包括IL-6、IL-8、TNF、CCL2。

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

癌症相关脂肪细胞

主要释放IL-6、IL-8、TNF，并且轻微分泌IL-1、IFNγ、VEGF。还会增加血清中瘦素、脂联素的浓度。

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

肿瘤浸润淋巴细胞

释放IL-6、TNF。

髓源性抑制细胞（MDSC）

释放TNF、IL-6、IL-1，诱导机体能量代谢重塑，促进小鼠模型肿瘤和相关恶病质进展。

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

小结

慢性炎症与肿瘤发生关系密切，肿瘤相关恶病质也不例外，也是由炎症因素驱动代谢改变引起，IL-6是其中的关键因素。

恶病质对于肿瘤病人是一种非常严重的状况，不过恶病质也并非就意味着死亡。

2022年，由武汉大学中南医院宋威团队在《Immunity》发布的文章表示，恶病质与肿瘤可以是两个互相独立的过程，靶向肾脏调控尿酸（UA）代谢有望在临床上延长患者生存期。

在肿瘤治疗过程中，针对恶病质制定治疗策略非常重要。

参考资料

1. Argilés JM et al. Cancer-associated cachexia - understanding the tumour macroenvironment and microenvironment to improve management. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Feb 20. 

2. Kasprzak A. The Role of Tumor Microenvironment Cells in Colorectal Cancer (CRC) Cachexia. Int J Mol Sci. 2021 Feb 4;22(4):1565. 

3. Chen Y et al. Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting. Immunity. 2022 Sep 13;55(9):1594-1608.e6. 

来源：闲谈 Immunology 2023-03-20 

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