JAMA Oncol：免疫治疗发生不良反应不用怕，预期疗效更佳？|大样本探索性分析结果

免疫治疗发生不良反应不用怕，因为预期疗效更佳？

今年2月发表在JAMA Oncology的这篇文章：免疫相关不良事件（irAEs）与阿替利珠单抗对非小细胞肺癌的疗效的相关性：IMpower130、IMpower132和IMpower150三期随机临床试验的汇总分析，或许能很好地回答这个问题。

1、研究背景、目的&研究设计

研究背景：一些临床研究发现，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗引起的免疫相关不良事件可能预示着更好的疗效，但大样本的探索性研究尚缺乏。

研究目的：利用3项3期研究的汇总数据，评估irAEs与阿替利珠单抗在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效之间的相关性。

研究设计：IMpower130、IMpower132和IMpower150是3期、多中心、开放标签、随机临床试验，旨在评估涉及阿替利珠单抗的化疗与免疫组合疗法的疗效和安全性。参与者为未接受过化疗的IV期非鳞非小细胞肺癌成年患者。于2022年2月进行了事后分析。

注：目前尚缺乏较好的预测免疫治疗疗效的标志物。而在这3项临床研究中，使用阿替利珠单抗治疗的患者发生irAEs的比例约45%-60%，发生率较高，因此有必要探索irAE作为免疫治疗疗效预测指标的可行性。

2、干预措施&主要结局指标

干预措施：在IMpower130中，患者被2:1随机分配接受阿替利珠单抗联合卡铂加白蛋白紫杉醇，或单独化疗；在IMpower132中，患者1:1接受阿替利珠单抗与卡铂或顺铂加培美曲塞，或单独化疗；在IMpower132中，患者1:1:1接受阿替利珠单抗加贝伐单抗加卡铂和紫杉醇，或阿替利珠单抗加卡铂或紫杉醇，或贝伐单抗加卡铂和紫杉醇。

主要结局指标：根据治疗（含有阿替利珠单抗vs对照）、irAE状态（有vs无）和最高irAE等级（1-2 vs 3-5）分层分析来自这3项临床研究的汇总数据。为解决永恒时间偏倚，结合Cox比例风险回归模型和对基线后1、3、6和12个月发生irAE的界标分析来估计总生存期的风险比。

注：使用界标分析（landmark analysis）是由于患者必须接受治疗或寿命足够长才能经历irAE，因此随访的不同时间段之间死亡基础风险可能发生变化，若混合分析会导致永恒时间偏倚（immortal bias），因此需要分时间段分别分析。

3、研究结果

阿替利珠单抗组有1577名患者，对照组有926名患者。阿替利珠单抗组和对照组患者的平均年龄（SD）分别为63.1（9.4）岁和63.0（9.3）岁，分别有950名（60.2%）和569名（61.4%）为男性。

有irAE的患者（阿替利珠单抗组，n=753；对照组，n=289）和没有irAE（阿替利珠单抗组，n=824；对照组n=637）的基线特征基本平衡。最普遍的irAE为皮疹、肝炎和甲减。

注：为什么对照组也有irAE？

——为便于比较，不论对于哪个分组，研究者都使用irAE这一常用术语来描述具有已知免疫机制的重叠毒性效应。研究发起者将irAE定义为诊断的免疫状况或可能代表免疫相关事件的体征和症状，而不考虑研究者评估的因果关系。

▲含阿替利珠单抗组和对照组中按irAE状态分层的OS（KM曲线未根据irAE的发病时间调整）

▲1个月、3个月、6个月和12个月亚组按irAE状态分层的OS界标曲线

分析阿替利珠单抗组，在第1、3、6和12个月发生irAE的亚组中，发生1~2级irAE和3~5级irAE的患者（分别与没有irAE的相比）的总生存期风险比（95%CI）分别为0.78（0.65-0.94）vs 1.25（0.90-1.72），0.74（0.63-0.87）vs 1.23（0.93-1.64），0.77（0.65-0.90）vs 1.1（0.81-1.42），以及0.72（0.59-0.89）vs 0.87（0.61-1.25）。

注：与不发生irAE的患者相比，发生1~2级irAE的OS风险比均＜1且95%CI不包含1。而发生3~5级irAE的OS风险比的95%CI均跨1，因为高级别irAE可能危及生命，可能需要停止治疗或抑制全身免疫，这可能抵消了ICIs的作用。

▲在含阿替利珠单抗组中，1个月、3个月、6个月和12个月亚组按irAE级别分层的OS界标曲线

4、研究结论&讨论

结论：相较于无irAE的患者，轻度至中度irAE患者的OS较长。也就是说，发生中低级别免疫相关不良事件，与提高生存率相关。这些发现也为使用含阿替利珠单抗的一线方案治疗晚期非鳞NSCLC提供了进一步的证据支持。

讨论：ICIs的irAEs被认为反映了一种可增强抗肿瘤活性的免疫反应强化，因此，一些研究已经探索了这些不良事件作为ICI疗效预测标志物的潜力。

本研究所使用的时间依赖性Cox模型表明irAEs和疗效之间存在关联，这与其他研究结果一致。例如在OAK试验中，发生irAEs的患者的中位OS和PFS更长，ORR更高。

在含阿替利珠单抗组中，对阿替利珠单抗反应的中位时间与irAEs发病的中位时间相一致，这也进一步表明irAEs的发生与对阿替利珠单抗的反应之间的潜在关联。

虽然介导irAEs与疗效之间关系的机制尚未完全阐明，但抗原拟态假说表明，ICIs能释放共同抗原，启动对宿主抗原的二级免疫反应。NSCLC肿瘤细胞与受irAEs影响的宿主组织是否具有相同的部分抗原仍有待确定。以下是支持这一理论的依据：irAEs和ICI疗效之间的正相关关系已被证明是由irAEs产生的组织或器官决定的，例如，与肺或肝胆来源的患者相比，皮肤、内分泌或胃肠道来源的irAEs与改善生存结果相关。

原文见：Socinski MA, et al. Association of Immune-Related Adverse Events With Efficacy of Atezolizumab in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer: Pooled Analyses of the Phase 3 IMpower130, IMpower132, and IMpower150 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2023 Feb 16:e227711. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.7711.

编辑：杜燕旋