原发性胆汁性胆管炎与肠道菌群的关系

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第二十九期，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院黄春洋博士对“原发性胆汁性胆管炎与肠道菌群的关系”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种慢性免疫相关性肝内胆汁淤积性疾病。其病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为是在遗传易感的背景下，由环境因素触发所致。近年来研究发现，肠道菌群在PBC的发生发展中起到一定的作用。肠道菌群的细胞数量是人体细胞的10倍，基因数更是人体的150倍，通过肠肝循环与肝脏疾病建立更为密切的关系，同时PBC患者肠道环境的变化也影响肠道菌群的组成。

因此，了解PBC与肠道菌群间的关系，可辅助判断PBC患者的疾病状态，同时有助于认识PBC进展的潜在机制。

一、肠道菌群与PBC的关系

PBC与肠道菌群两者间存在相互作用。首先，肠道菌群的改变是PBC发病及疾病进展的因素之一，大肠埃希菌2-氧戊二酸脱氢酶复合物的E2亚单位被PBC患者的抗体识别，肠道菌群可能是PBC诊断特异性抗体靶抗原的提供者。肠道菌群可作为内源性感染源、产生干扰免疫的化合物，影响胆汁酸的肠肝循环来诱导和促进PBC的发生和进展。

其次，PBC也可以影响肠道环境，进而改变肠道菌群的组成。PBC通过诱导肠道运动障碍、免疫紊乱、胆汁分泌缺陷和门脉高压影响肠道环境。有研究显示，一些环境敏感的菌群在PBC患者中几乎缺失，预示PBC的肠道环境发生了改变，同时肠道环境的改变进一步影响肠道菌群的组成。一旦PBC和肠道菌群的稳态被打破，将形成恶性循环，进一步加重疾病的进展。

二、PBC患者肠道菌群的变化

PBC患者的肠道菌群发生改变，表现出一些菌群减少或缺失，另外一些增多。PBC减少缺失的菌群主要是非致病性或促进健康的厚壁菌门，以及拟杆菌门和变形菌门的几种机会性致病成员。有益菌包括如酸杆菌属、乳酸杆菌属、埃格氏拟杆菌和溴瘤胃球菌等。PBC增多菌群主要是机会性致病的厚壁菌门和变形菌门，同时包括放线菌门和拟杆菌门的几个非致病成员。条件致病菌群增多包括γ-变形杆菌属、肠杆菌科、奈瑟菌科、螺旋菌科、韦氏菌属、链球菌、克雷伯菌、胸膜肺炎放线杆菌、副流感嗜血杆菌、微小巨球菌和克拉克副普雷沃菌等。PBC患者肠道菌群还可作为PBC诊断的标记物，如链球菌属和维洛内拉属可作为区别PBC患者和健康人群的潜在生物标志物。

PBC肠道菌群变化可以表现为三种模式，一种是相对丰度增多，但可检出率并无差异，二是相对丰度和可检出率均增加，三是很少检测到的条件致病菌的丰度大幅度增加。PBC早期患者与健康对照比较菌群存在差异，但α多态性与β多态性方面无差异。随着疾病的进展，差异更加明显，例如胆红素水平升高，α多态性表现出现差异。

PBC肠道菌群除了随疾病进展发生改变外，UDCA的治疗同样影响肠道菌群的组成。

经过UDCA治疗的PBC肠道菌群出现变化，在前瞻性研究中，使用UDCA 6个月可以部分缓解微生物微生态失调。UDCA改变了肠道微生物组的组成，但对微生物多样性没有显著影响。一些PBC患者高丰度的肠道菌群有所下降，如嗜血杆菌、链球菌和假单胞菌减少。同样，PBC患者中低丰度的菌群有所上升，拟杆菌属、萨特菌属和示波螺旋菌属升高。UDCA应答情况也与肠道菌群存在一定关系，UDCA应答患者更接近健康人群。UDCA应答不佳PBC患者富含韦氏菌属，治疗后下降不明显，但在治疗应答的患者中下降明显多于应答不佳患者。

三、PBC患者肠道菌群

与临床指标的相关性

PBC患者肠道菌群发生变化，与一些临床指标存在一定相关性。大多数PBC丰度下降，肠道菌群与肝损伤指标或血清炎性细胞因子水平呈负相关。总胆红素是判断PBC预后的重要指标，与克雷伯菌属呈正相关。本团队前期研究显示，PBC患者UDCA治疗后，高胆红素组中，芽殖菌属、经黏液真杆菌属、厌氧菌和粪球菌属都低于总胆红素低的组，物种丰富度和多样性也要更低。融合杆菌属与球蛋白水平呈负相关，次级副喉杆菌与GGT水平呈正相关。Gp210抗体是PBC诊断的高度特异性抗体，同时与患者预后相关，gp210抗体阳性和gp210抗体阴性患者的肠道菌群组成没有明显差异，但粪杆菌属在gp210抗体阴性患者中的含量明显高于gp210抗体阳性患者。肠道菌群可能作为判断PBC患者临床指标甚或预后的标志物，例如乳酸杆菌与判断PBC预后的mayo评分呈负相关。

四、PBC变化的肠道菌群的作用

肠道菌群通过多种途径参与人体的生理及病理功能，例如参与胆汁酸和氨基酸的代谢，改变了免疫和代谢的关系。近一半PBC患者变化的肠道细菌的相对丰度与PBC改变胆汁酸和/或磷脂的相对丰度有关。PBC改变的肠道细菌的相对丰度与几种PBC相关色氨酸代谢产物相关；富含的肠道菌群与次级胆汁酸的水平（如韦氏杆菌、克雷伯菌）呈负相关，而与减少的肠道菌群（如粪杆菌属）呈正相关；富含菌群具有更明显的对上皮细胞的侵袭功能、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路和己内酰胺降解，缺失或减少的菌群参与代谢和氨基酸生物合成以及α-亚油酸代谢的蛋白质过度表达。肠道菌群还可以与一些代谢产物相互发挥作用，克雷伯菌与IL-2A的相互作用、奈瑟菌科与尿吲哚丙烯酸酯的相互作用。埃格氏拟杆菌可以产生苯丙素衍生的化合物，用于促进健康，同时产生肝素酶，用于从细菌中裂解肝素和硫酸乙酰肝素。

五、PBC肠道菌群

与PBC相关HLA基因的关系

PBC患者肠道菌群存在着其相应的特点及对应的功能，在PBC的发生发展过程中起到一定作用。除此之外，本团队前期研究发现，与PBC相关的HLA-II类基因也表现出与肠道菌群的关系。HLA-II包含PBC易感基因和保护性基因，在肝功能水平匹配的情况下，包含易感基因PBC患者菌群丰度下降，韦荣球菌属在HLA-II易感基因组的相对丰度更高。PBC相关的HLA-II基因与PBC患者的肠道菌群存在相关性，HLA-II基因与肠道菌群是否相互影响，共同作用于PBC患者的发病机制值得进一步研究。

总之，PBC患者肠道菌群发生一系列改变，改变的肠道菌群通过影响代谢、免疫参与到PBC的发生发展过程中，同时PBC疾病的变化又通过改变肠道环境影响着肠道菌群，可见两者之间存在着密切的关系，通过探讨两者之间的相互机制，可为研究PBC的发病机制和治疗方法提供新的思路，值得我们继续关注。

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