遗传性肾细胞癌综合征：诊断、监测和管理

除吸烟、肥胖和高血压外，遗传因素也与RCC的发病机制有关，约3%的病例有家族史[1]。家族性 RCC 通常以常染色体显性遗传方式遗传（尽管可能存在不完全外显）。然而，携带易患 RCC 的基因突变的患者不一定有 RCC 家族史（突变可能在先证者中从头出现，或者突变可能在携带者父母中非渗透性。如果没有家族史，则可能通过存在双侧/多中心或年轻起病的 RCC 来怀疑遗传性 RCC，然后通过分子遗传学分析进行确诊。此外，先证者或近亲中存在其他（非RCC）临床特征可能提示特定的多系统遗传性RCC综合征[例如Birt-Hogg-Dube综合征中的肺囊肿（见图）。1），冯希佩尔-林道病中的小脑血管母细胞瘤;HLRCC中的皮肤或子宫平滑肌瘤等。（见下文）]。组织病理学特征或免疫组织化学检查也可指导分子遗传学检查（表1和图。1).

无花果。1

放射学、组织学和免疫组织化学特征的例子，可能提示肾细胞癌的遗传易感性。上图：高分辨率胸部CT显示Birt-Hogg-Dube综合征患者的多个基底囊肿（经许可转载于[52]）。下图：b SDHB 缺陷型 RCC 的 H + E 染色组织学外观。有证据表明卵胞浆内液泡以黑色箭头标记。c SDHB蛋白表达在图像下部RCC肿瘤免疫染色时丢失，SDHB染色存在于上部图像中可见的相邻正常肾组织中。

（经[39])

方法

使用Medline进行了非系统文献检索，更新至2017年<>月。对所选稿件的参考文献列表进行人工检查，以查找符合条件的文章。本综述选择了总结遗传性RCC综合征现有知识的最相关文章，包括诊断、管理和监测。

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结果

RCC 的主要遗传形式

冯希佩尔-林道病 

这种罕见的常染色体显性遗传性疾病的发病率约为1/30，000，由VHL肿瘤抑制基因（TSG）的体质突变引起[2，3]。在大多数情况下，视网膜和中枢神经血管母细胞瘤和透明细胞RCC的终生风险均超过70%[4，5]。不太常见的肿瘤包括嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（约占病例的 20%）、胰腺神经内分泌肿瘤（约 10%）和内淋巴囊肿瘤（约 5-10%）。多发性内脏囊肿（肾脏、胰腺和附睾）很常见，可能有助于诊断。超过95%的VHL病患者存在可检测到的VHL基因突变，明确的基因型-表型意味着突变的性质可以预测可能的肿瘤风险（例如，嗜铬细胞瘤的风险很小，伴有截短突变和外显子缺失）[3，5]。VHL基因产物通过HIF-1和HIF-2转录因子α亚基的稳定性在调节缺氧基因反应中起关键作用[6-8]。这些知识为在散发性RCC中使用抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（例如舒尼替尼/索拉非尼）提供了依据，因为大多数透明细胞RCC在VHL TSG中具有体细胞突变[3]。VHL病患者和发现携带家族突变的无症状家庭成员每年进行筛查，以发现无症状肿瘤[监测方案详情详见其他专题（10，11），但通常从16岁开始每年进行一次MRI肾脏筛查]，并便于早期干预（小RCC通常在直径达到3cm时切除）[9-11]。

Birt-Hogg-Dubé综合征 Birt-Hogg-Dubé综合征的特征

是常染色体显性遗传易患多发性纤维毛囊瘤（特征为面部）、肺囊肿和气胸、肾细胞癌和可能的结直肠肿瘤[12，13]。BHD综合征发生RCC的风险显著低于VHL疾病（约25%），但从20岁起，患者和突变携带者应每年进行肾脏监测（如果MRI不可用或不能耐受，则通常通过MRI或肾脏超声检查）[13]。虽然特征性RCC组织学包含疏色和癌细胞成分，但其他亚型（包括透明细胞RCC）也有很好的描述[14，15]。FLCN TSG 中的种系失活突变可引起 BHD 综合征和非综合征性家族性气胸。FLCN基因产物的功能尚未完全阐明;然而，失活导致mTOR途径的激活[16，17]。

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 

RCC 患者存在多发性皮肤平滑肌瘤提示遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 （HLRCC） 的诊断。这种非常罕见的疾病（发病率约为1/200，000）是由编码富马酸水合酶（Krebs）循环的关键组成部分富马酸水合酶的FH基因失活突变引起的[18]。受累女性可能出现早发性多发性子宫平滑肌瘤（肌瘤），FH突变是遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的罕见病因[19-21]。HLRCC中的RCC通常分为2型状RCC或集合管RCC[22]。虽然该病发生RCC的终生风险约为15%，但通常为侵袭性早期转移性肿瘤，可在年轻时发生（平均41岁，最早报告为11岁），因此需要每年进行监测（通过MRI监测，因为超声可能无法看到肿瘤）[19]。

琥珀酸脱氢酶相关RCC 

琥珀酸脱氢酶（SDH）是一种四聚体酶（由SDHA，SDHB，SDHC和SDHD基因编码），位于三羧酸（Krebs）循环中富马酸水合酶的上游。这些SDHx的种系突变最初与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和头颈部副神经节瘤（HNPGL）有关，但肿瘤谱后来扩大到包括胃肠道间质瘤、垂体肿瘤和RCC[23-27]。SDHx相关RCC中已有多种组织病理学亚型的报道，但最近已确定一种独特的组织病理学检查，应提示进行分子遗传学检查[28]。虽然RCC与每个亚基的突变有关，但最常见的相关基因是SDHB。SDHB的种系突变可能表现为仅家族性RCC表型[26]。SDHB突变携带者中RCC的终生风险尚不明确，但可能低于10-15%;然而，每年或每两年通过 MRI 进行肾脏监测可与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤筛查（始于年龄较大的儿童）相结合。

遗传性状RCC 

MET原癌基因的激活突变易患HPRC（HPRC）1型遗传性状RCC[29]。这是一种极其罕见的疾病，作为常染色体显性状遗传，外显率不完全。患者和有风险的亲属应每年进行MRI肾脏监测，但如果患者出现转移性RCC，则可考虑使用Met抑制剂进行治疗[30]。

遗传性BAP1相关RCC 

继家族性葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和间皮瘤中种系BAP1突变的报道[31，32]后，人们认识到RCC也是BAP1肿瘤综合征谱系的一部分[33，34]。 虽然在家族性 RCC 患者中已经报道了种系 BAP1 突变，但没有其他 BAP1 相关肿瘤，但此类病例很少见，并且尚未在所有遗传性 RCC 病例中进行 BAP1 突变分析。对于BAP1突变携带者，没有普遍认可的监测方案，但与其他遗传性癌症易感综合征一样，应避免重复照射，因此应通过MRI而不是CT扫描进行监测。

体质 3 号染色体易位 

体质 3 号染色体易位是家族性 RCC 的罕见病因，但已得到充分验证。在家族性RCC患者中，检测到体质3号染色体易位可能相关（尽管易位断点是可变的），但如果由于其他原因（例如产前诊断）检测到3号染色体易位，并且没有RCC的个人或家族史，则RCC的风险非常小[35]。

其他罕见病症已经描述了 RCC 易感性的各种其他罕见原因。人们越来越认识到Cowden/PTEN错构瘤综合征患者发生RCC的显著风险，但种系PTEN突变在非综合征性遗传性RCC患者中非常罕见[36]。晚香玉硬化可能与早发型RCC有关，但RCC在这种疾病中很少见，肾脏病变最常见的是血管平滑肌脂肪瘤[37]。种系VHL、SDHx和FH突变可能诱发嗜铬细胞瘤/副神经节瘤和RCC，在极少数情况下，有肾肿瘤与嗜铬细胞瘤基因TMEM127和MAX突变相关的报道[38，39]。CDC73的种系突变与甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征有关，这是一种非常罕见的疾病，与肾母细胞瘤有关，有时还与状RCC有关[40]。

家族性非综合征性 RCC

对于这种疾病没有明确的诊断标准，但广义上，当两个或两个以上的亲属患有RCC并且没有特征提示潜在的“综合征性病因”时，应怀疑这种疾病（表1).早发性肿瘤和/或多发性/双侧肿瘤的存在应进一步增加怀疑。尽管没有综合征特征，但SDHB和FLCN的种系突变在这种情况下并不少见，并且对RCC基因组合进行分子基因检测[例如FLCN，FH，MET，SDHB，VHL（± BAP1）]， 并且在疑似病例中进行细胞遗传学分析。然而，在大多数情况下，遗传原因尚未确定。一些家族病例可能是由偶然或共同的环境因素或多基因遗传引起的（全基因组关联研究已确定RCC易感位点），但高度怀疑其他RCC易感基因仍有待鉴定[41，42]。没有明确遗传原因的家族性非综合征性RCC很可能具有遗传异质性，临床研究表明，常染色体显性遗传（在遗传病例中）是最可能的传播形式[15]。种系SDHB和FLCN突变也见于无家族史的非综合征性早发性或双侧RCC病例[15，25]。

家族性 RCC 的诊断

发病年龄小和双侧/多中心肿瘤是遗传性综合征性RCC的公认特征，常见于非综合征性RCC，因此这些是遗传分析的指征[45]。然而，对突变先前风险较低的个体进行检测可能会导致诊断不确定性，因为识别了具有不确定意义的罕见变异（VUS）。在具有综合征特征的遗传性 RCC 病例中，通常可以预期分子基因检测可以明确地确认诊断，特别是对于特征明确的基因，例如 VHL，其中已经描述了广泛的种系突变并且 VUS 相对较少。对于研究较少的基因，如BAP1变体，解释可能更具挑战性。因此，正如遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的诊断性检测所建议的那样，建立商定的基因组合和遗传性RCC相关基因变异的精选数据库将有助于专家基因检测[46]。另一个需要解决的问题是应该为哪些患者群体提供检测。VHL疾病患者诊断有症状RCC的平均年龄约为45岁，而散发病例的平均年龄>60岁[43]，但尚无明确的年龄阈值，在该年龄阈值下，应检测早发病例的RCC易感突变。Schuh等人[44]建议，年龄在46岁或以下的散发性RCC患者应考虑进行种系突变检测。然而，种系突变检测率会很低，对于那些检测呈阴性的人，潜在遗传原因的残余风险尚不清楚，因此其他中心的检测门槛较低（例如40岁）。家族性非综合征性RCC的低突变检出率表明，还有进一步的遗传RCC基因有待鉴定，并且对于制定潜在遗传性RCC分子研究的最佳循证指南是必要的。

遗传性 RCC 的管理和监测

在过去的25年中，对大量VHL突变携带者的鉴定和监测导致了对如何调查和管理它们的广泛共识。特别是，已经形成共识，筛查发现的小肿瘤（<3cm）应通过主动监测进行管理，然后在实体病变直径达到3cm时进行保留肾单位的手术[47]。作为肾部分切除术的替代方法，经皮射频消融术已被用于治疗VHL疾病的小肾脏病变[51]。一般而言，通过监测确定的VHL疾病RCC的治疗方法外推至伴肿瘤的Birt-Hogg-Dube综合征患者，然后进行主动监测，直至其直径达到3cm，然后进行肾单位保留手术（或者，射频消融可用于治疗较小的肿瘤）[13].但很明显，“3cm法则”并不适用于HLRCC的肾脏病变，可早期转移，肾超声检测不可靠。因此，即使大多数患者不会出现肾脏病变，但生殖系FH突变患者仍需接受年度MRI监测，并且对于小屏幕检测到的病变，需要手术干预[19]。对于具有种系BAP1突变的个体，关于RCC的终生风险和最合适的筛查方式的信息非常有限。需要遗传性RCC基因变异信息的国际数据共享和多中心合作，以汇集自然史结果和突变携带者的筛查方案，以便能够设计基于证据的监测计划。例如，SDHx 相关的 RCC 可能具有侵袭性，这意味着早期发现的监测很重要。然而，SDHB突变携带者的肿瘤风险明显低于最初的想法，因此（如FH突变携带者）在过度调查和早期检测之间存在紧张关系。这可以通过开发生物标志物来解决，以确定将发生RCC的个体亚群，并应针对筛查和/或新的早期检测策略（例如循环肿瘤DNA生物标志物）。

在一些患者中，特别是那些既往没有家族史的患者，遗传性 RCC 病的诊断仅在出现转移性疾病后才做出。此外，在VHL疾病中，患者可能出现多发性中枢神经系统血管母细胞瘤，由于其关键位置，不适合手术治疗。因此，有必要为此类病例开发有效的医学疗法。大多数已知的遗传性RCC基因编码肿瘤抑制基因，相关遗传性RCC基因的双等位基因失活存在于所有肿瘤细胞中。因此，除了转移性RCC的标准治疗外，利用特定分子途径的靶向治疗提供了一种合理的治疗方法[48，49]。基于合成致死率的干预的概念对于VHL病等疾病的遗传性RCC（和血管母细胞瘤）特别有趣，因为VHL患者的肾脏可能藏匿数百个双等位基因VHL失活的小“肿瘤”，其中一些会在几年后产生RCC[50]。因此，可以假设，通过向患有VHL疾病的年轻人施用合成致死化合物来消融这些肿瘤可能会降低晚年发生RCC的风险。开发遗传性RCC的新治疗方法将需要更深入地了解遗传性RCC基因产物的正常功能以及相关途径突变的后果。然而，此类研究的一个可能结果是有可能将遗传性 RCC 的发病机制知识转化为散发性 RCC 的新疗法（如 VHL 疾病和散发性透明细胞 RCC 中 VHL 失活的参与）。

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结论

已发现许多家族性 RCC 综合征和遗传性非综合征性 RCC。双侧/多中心或年轻发作的 RCC、综合征和组织病理学特征的存在应提示和指导分子遗传学分析。预防有遗传性RCC风险的个体发病和死亡的主要策略是检测早期肿瘤，然后在切除或消融时可以将其切除（例如HLRCC）或随访至安全大小（例如VHL疾病和BHD综合征的直径为3厘米）。遗传性RCC基因变异信息的国际数据共享可以使这些罕见疾病的诊断和管理得到循证改进。

Maher ER. Hereditary renal cell carcinoma syndromes: diagnosis, surveillance and management. World J Urol. 2018 Dec;36(12):1891-1898. doi: 10.1007/s00345-018-2288-5. Epub 2018 Apr 21. PMID: 29680948; PMCID: PMC6280834.