重症患者的抗真菌治疗

2023-03-26 09:21

AFS可以提高性能指标，减少抗真菌药物的消耗，对结果没有负面影响。

危重患者由于感染的预后较差，特别是当初始抗真菌治疗不合适或延迟时，通常采用经验性抗真菌治疗。此外，可用诊断工具的准确性有限。然而，过度使用抗真菌药可能会导致副作用、成本增加和病原真菌的出现。我们旨在提供有关侵袭性真菌感染管理的最新数据的简短摘要，以改善危重患者的抗真菌药物使用。

生物标志物

目前可用的真菌特异性生物标志物的临床实施，无论是用于早期诊断还是排除检测，都是相关的。1,3-β-D-葡聚糖 (BDG) 是许多真菌的细胞壁成分，是侵袭性念珠菌病 (IC) 最常用的诊断检测方法，可作为独立检测或与其他生物标志物（甘露聚糖抗原）结合使用[Mn-Ag]、抗甘露聚糖抗体 [Mn-Ab] 和白色念珠菌胚芽管抗体），尚不适合作为单一的抗真菌管理工具。BDG 诊断性能优于床边临床预测模型和定植指数，在低预测试概率（IC 率 < 5%）的设置中显示高灵敏度（74-86%）和阴性预测值（> 95%）。相反，在许多情况下（即重度粘膜和皮肤真菌定植、白蛋白和免疫球蛋白给药、血液透析、用手术纱布包扎、非不含葡聚糖的实验室设备）记录假阳性结果，降低总体特异性（60%）和低中度 IC 风险患者的测试阳性预测值 (< 15%)。值得注意的是，最近的一项多中心随机试验，将 BDG 驱动的策略与标准治疗（基于培养的靶向治疗）进行比较，无法证明实施两个阳性 BDG 结果对早期 IC 诊断和治疗有任何生存益处。此外，在生物标志物指导组中，尽管 IC 率较低 (14%)，但几乎一半的患者开始抗真菌治疗。因此，对于 IC 风险低的危重患者，不推荐 BDG 指导的抢先的医疗方案，因为在没有念珠菌感染的情况下抗真菌药物过度使用的可能性很高。相反，两项随机试验的数据支持使用生物标志物驱动策略（单独使用 BDG 或与 Mn-Ag/Mn-Ab 联合使用）作为排除诊断工具。该策略已包含在当前指南中。尽管生物标志物在特定人群中的使用仍有待验证，但它们的使用主要对入住重症病房 (ICU) 的 IC 高风险患者有益。半乳甘露聚糖 (GM) 是诊断危重患者侵袭性肺曲霉病 (IPA) 的标志性生物标志物。细胞壁成分可以在血清和支气管肺泡灌洗液 (BAL) 中检测到，后者在光密度指数截止值 ≥ 1 时显示出更高的灵敏度和特异性（≥ 90），高于血清（≥ 0.5）。严重的病毒性肺炎（即由于流感和 SARS-CoV-2）与曲霉菌支气管肺泡灌洗 (BAL) 鉴定（菌丝显微镜证据、BAL 培养阳性、血清/BAL GM 阳性）有关，通常仅反映气管支气管定植。然而，虽然明确的 IPA 诊断总是需要临床、放射学和微生物学标准，但在没有真正的侵入性感染的情况下，此类患者通常接受抗霉菌药物治疗，这引起了生态压力和潜在毒性方面的许多担忧。IPA 的其他危险因素包括免疫抑制、慢性阻塞性肺病和肝硬化。鉴于来自 BAL 的曲霉生物标志物的临床效用以及周转时间 < 24 小时的日常 GM 测试的可用性有限，因此开发了新的快速诊断测试。曲霉横向流动分析虽然仍受限于低特异性，但最近已被引入临床实践，作为早期 IPA 诊断和抗真菌治疗优化即时检测工具。

降级

抗真菌治疗的降级定义为从初始抗真菌药物（氟康唑除外）转换为三唑类药物，或在初始抗真菌治疗开始后 5 天内停止。在一项具有里程碑意义的多中心观察研究中，Bailly 及其同事报告 22% 的抗真菌降级发生率（647 名非中性粒细胞减少症危重患者中的 142 名）。34% 发生降阶梯的患者停止抗真菌治疗。尽管抗真菌治疗的降级与抗真菌治疗持续时间的减少有关，但没有报告降级对结果的负面影响。在一项单中心回顾性研究中，Jaffal 及其同事报告类似的抗真菌治疗降阶梯发生率（20%，接受全身抗真菌治疗的 190 名危重患者中有38 名）。有创机械通气与较低的降阶梯率独立相关（OR 0.25 [95% CI 0.08–0.85]，p = 0.013）。在实施降阶梯治疗的患者中，抗真菌治疗的总持续时间明显缩短。有创机械通气持续时间、ICU 停留时间、ICU 死亡率或 1 年死亡率在降阶梯患者和未降阶梯患者之间未发现显著差异。重要的是，这些研究是观察性的，医生可能会降低正在改善的患者的抗真菌药物剂量。需要进一步的随机对照试验来证实他们的结果。建模提供的证据表明，在治疗有唑类耐药感染风险的侵袭性念珠菌病患者时，米卡芬净的降阶梯治疗可能会节省成本，并提高临床成功率。最近的一项大型观察性研究报告说，念珠菌血症患者的早期降阶率为 23%（235 名患者中的 54 名）。早期降阶梯在导管相关的念珠菌血症和近平滑念珠菌引起的发作中更为常见，但在 ICU 患者、光滑中霉菌引起的感染和来源不明的念珠菌血症中较少见。调整混杂因素后，早期降级与死亡率无关。当前的欧洲临床微生物学和传染病学会 (ESCMID) 指南强烈建议在收到微生物学结果后降级。所有可用的研究都评估了疑似 IC 患者的降阶梯。据我们所知，尚无研究评估疑似曲霉菌病患者的抗真菌治疗降级。此外，没有研究专门评估免疫抑制患者的降阶梯疗法。

其他改善抗真菌药物使用的方法

在重症患者中，建议进行治疗药物监测 (TDM) 以调整抗菌药物药代动力学 (PK) 的变异性，部分与患者协变量（例如体重和肾功能）和无法解释的 PK 变异性（即个体间、和个体内 PK 变异性）。TDM 指导的剂量已被证明对伏立康唑有临床益处，并且最近被推荐用于危重患者的常规给药。念珠菌 T2 MR (T2MR) 最近在疑似念珠菌血流感染的患者中进行测试。虽然 T2MR 比血培养更快，但据报道它在识别念珠菌方面的准确性中等。T2MR 的主要限制是只有五个念珠菌属。包含在表格中。在一项多中心研究中，T2MR 确定了接受抗真菌治疗的患者血培养遗漏的血流感染。因此，与血培养相比，T2MR 可以通过缩短念珠菌检测和物种鉴定的时间来改善治疗。最近的大型队列将配备传染病 (ID) 医生的医院与现场没有传染病 (ID) 医生的医院进行比较。ID 专家的存在与较低的住院患者抗菌药物使用总量和减少广谱抗菌药物的消耗有关。ID 与非 ID 站点的患者的总抗菌暴露（住院患者加上出院后）较低。据我们所知，没有关于现场 ID 医生和抗真菌药物使用的具体数据，未来的研究应该评估 ID 专家在场和抗真菌药物使用的影响。对 13 项关于抗真菌管理 (AFS) 计划的单中心研究的系统评价得出结论，AFS 干预措施可以改善绩效指标并减少抗真菌药物的消耗，而对结果没有负面影响。然而，纳入研究的一些局限性排除明确的结论。最后，真菌定植很常见，在没有全身 IC 或 IPA 迹象的情况下，不应使用抗真菌药治疗真菌阳性的尿液或呼吸道标本。

核心信息

AFS可以提高性能指标，减少抗真菌药物的消耗，对结果没有负面影响。BDG有助于停止IC患者不必要的治疗，但不应用于低概率IC患者的抗真菌治疗。降低抗真菌治疗的级别是安全的，应在危重患者中进行。在接受伏立康唑治疗的患者中推荐常规TDM。T2M3诊断IC的准确性以及ID医师在ICU更好地使用抗真菌药物方面的作用有待进一步评估(图1）。

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