快速、强大、高效的类器官生物计算

人类干细胞衍生的大脑类器官有望在体外复制学习和记忆相关的关键分子、细胞以及可能的认知方面。

2023年2月28日，美国约翰霍普金斯大学Thomas Hartung团队在Frontiers in Science 在线发表题为“Organoid intelligence (OI): the new frontier in biocomputing and intelligence-in-a-dish”的论文，该论文描述了一个称之为 “类器官智能”(OI)的新兴领域，其目的是将OI建立为一种真正的生物计算形式，利用科学和生物工程进步，以一种道德负责任的方式利用大脑类器官。

在“类器官智能”(OI)中，研究人员提出了一个协作计划以实现OI多学科领域的愿景（图1）。该研究强调一种嵌入伦理方法，以迭代的、囊括所有利益相关者的协作方式分析OI研究提出的伦理问题。研究人员预计，基于OI的生物计算系统将允许更快的决策、在任务中持续学习以及更高的能源和数据效率。此外，“培养皿中的智能”的发展可能有助于阐明破坏性发育和退行性疾病的病理生理学，可能有助于确定新的治疗方法，以解决全球未满足的主要需求。

人脑在处理简单信息(如算术)方面比机器慢，但在处理复杂信息(如直觉)方面远超机器，因为大脑能更好地处理少量和/或不确定的数据。大脑既可以执行顺序处理，也可以执行并行处理(而计算机只能执行前者)，而且在大型、高度异构、不完整的数据集和其他具有挑战性的处理形式的决策方面，它们的表现优于计算机（表1）。

表1 最新超级计算机和人脑的比较

在这项研究中创造了术语“类器官智能”(OI)来描述一个新兴领域，该领域旨在将生物计算的定义扩展到面向大脑的OI计算，即利用三维(3D)人类脑细胞培养物(大脑类器官)的自组装机器进行记忆和计算输入。

图1 生物计算类器官智能(OI)系统架构

1.实现生物计算模型有几个先决条件

首先是培养和生物工程技术的进步。在过去的十年中，脑细胞培养从传统单层培养转向器官化、组织化的3D培养—即大脑类器官。这些类器官显示出各种可以提高它们在生物计算方面的潜力的属性（图2）。

图2 3D细胞培养的进步为探索类器官智能的系统奠定了基础

人类大脑的复杂性部分源于它的大小和支持其生长的血管系统，目前为止，大多数脑类器官模型仍然是无血管的。微流体灌注系统可以替代血管，允许氧气、营养物质和生长因子的控制灌注以及废物的清除，这对大脑类器官的可扩展和持久培养至关重要（图3）。它们支持类器官的内稳态和生存能力，允许向更复杂、复杂和“体内”模型的更加生理样分化。

图3 3D微流体装置支持脑类器官的可扩展性和长期稳态

其次是复杂神经元网络的高分辨率记录。用于记录大脑类器官电生理输出的强大且可重复的系统对于开发OI系统至关重要，然而脑机接口技术仍然很原始。微电极阵列(MEAs)构成了许多此类接口的核心，但大多是基于2D芯片。大脑器官是3D球形结构，与2D MEA芯片的接触有限。因此，研究人员和其他人正在开发专门为类器官设计的新型3D MEA接口。受到记录头皮脑电模式的脑电图帽的启发，类器官生长在柔性、超软涂层、自折叠和弯曲的外壳中，覆盖着图像化的纳米结构和探针（图4）。未来的系统可能会允许类器官围绕可植入电极生长，以进一步提高信号分辨率，并进入类器官的内部。

图4 将类器官与3D微电极阵列(MEAs)连接，以允许电生理输出记录

脑机接口技术面临的挑战之一是连接的规模，现有的脑机接口每个电极的每次输入(读取)都有许多未解决的细胞(都在20-80毫米内)，而用于输出(写入或刺激)的细胞数量基本上未知。除了视觉皮层的特殊情况外，细胞对输入/输出的理解仍然很困难。在该文中，研究人员认为类器官的全光路径和高通量电生理学两条途径可以实现牵引力来利用类器官的计算能力。虽然类器官脑电图和植入式神经设备对于研究所需输入/输出接触的规模是可行的，但这两种技术都需要进一步探索，以评估大脑类器官的记录模式和学习潜力。

2.需要提高生物计算的复杂性

实现OI的潜力不仅仅是将计算机与类器官连接起来。在OI中，通过类器官在生物信息学界面中与环境相互作用，类器官可以扮演实体代理的角色。这将需要优化类器官-生物信息学相互作用的算法，并从理论神经科学文献中对类器官学习和适应的理论框架进行研究。

此外，还要将复杂的生物输入纳入OI。前面的部分描述了如何连接类器官和计算机。而将类器官与各种类型的复杂输入输出刺激和记录接口相结合将使人们更能够理解实时控制的潜力。这种相互连接的后果可以从两个大脑类器官开始探索，一个具有复杂的输入连接，一个具有复杂的输出连接。最终，类器官网络将相互连接，以实现更复杂的OI。

突触可塑性分子生物学的进展对于优化类器官系统的学习和OI能力至关重要。通过优化生长条件可以使类器官神经元以最佳方式表达人类大脑中学习所必需的基因。类器官表达立早基因（IEGs）是很重要的。IEGs介导对记忆巩固至关重要的突触过程，并在成人神经元处理信息时迅速转录。据目前所知，IEG表达以前尚未被用作优化类器官生长条件的终点。成功使用该参数将为OI建立生物学基础，并解决有关类器官发育状态的不确定性及其作为信息处理存储单元的潜在效用的担忧。

3.OI主导的医学研究和创新进展

除了率先使用人脑类器官进行计算和学习外，OI研究还将允许探索干细胞供体之间的个体神经发育和神经退行性差异。其中阿尔茨海默病和其他痴呆症可能是研究的一个特别重要的优先事项。OI研究模型对神经退行性疾病的适应将提供第一个基于人类的临床前模型，帮助理解和开发针对这些毁灭性疾病的有效治疗方法，这使得许多应用成为可能。除了神经退行性疾病，神经发育障碍、精神分裂症、自闭症或白质营养不良等也适合OI。利用OI来探索它们的遗传基础似乎代表了理解这些疾病的重要途径，并允许筛选可能促进未发育认知功能的潜在药物。

4.类器官生物计算伦理学

创建一个具有输入输出和学习能力的人脑模型可能会引发复杂的伦理问题，主要集中在创建可能表现出意识实体的问题上。例如类器官是否会经历疼痛，如果是这样，它们会遭受痛苦吗-即使是以基本的方式？在OI的开发过程中，这些担忧将会增加，因为类器官在结构上变得更加复杂，接收输入，产生输出，至少在理论上处理有关其环境的信息并构建原始存储器。这需要对有助于人类能力（包括意识）道德上显著的神经生物学特征进行更深入的分析和研究，以及当部分或全部满足这些特征时对OI研究和实施的影响。

另外，要评估类器官是否表现出意识标准，需要就这些标准达成一些共识。OI程序的目的不是重建人类意识，而是与学习、认知和计算相关的功能方面。然而，虽已提出了有关框架（BOX 1）来解决研究实践中的这些伦理问题，但仍然不知道这些建议是否充分解决公众关注的道德问题。

因此，研究人员建议使用“嵌入式道德”方法，由道德团队识别、讨论和分析OI工作过程中出现的道德问题。嵌入式伦理学是跨学科伦理学研究的标准方法，随着研究的发展，专家业伦理学家加入并与研发团队进行整体协作，可以通过迭代和连续的过程来考虑和解决伦理问题。

BOX 1 类器官智力研究中伦理考虑的初步框架

综上所述，研究人员计划组建多学科团队，在四个研发方向（或“轨迹”）上工作，利用所描述的科学和生物工程进步，将OI建立成一个真正的生物计算领域，以迭代和道德负责的方式利用大脑类器官（图5）。

图5 类器官智能（OI）行动计划和研究方向

该研究的最终目标是在生物计算领域进行一场革命，可以克服基于生物信息学计算和人工智能的许多限制，并在全球范围内产生重大影响。此外，“培养皿中的智能”的发展为阐明人类认知、学习和记忆的生物学基础以及认知缺陷相关的各种疾病提供了无与伦比的机会，这可能有助于确定新的治疗方法，以解决全球尚未得到解决的疾病问题。

作者名单

Lena Smirnova：美国约翰斯•霍普金斯大学

Brian S. Caffo：美国约翰斯•霍普金斯大学

David Gracias：美国约翰斯•霍普金斯大学和约翰•霍普金斯医疗集团 Qi Huang：美国约翰斯•霍普金斯大学

Itzy E. Morales Pantoja：美国约翰斯•霍普金斯大学

Bohao Tang：美国约翰斯•霍普金斯大学

Don Zack：美国约翰•霍普金斯医疗集团

Cindy Berlinicke：美国约翰•霍普金斯医疗集团

J Lomax Boyd：约翰斯•霍普金斯大学 Timothy D. Harris：美国珍妮莉亚研究园区和约翰•霍普金斯医疗集团

Erik C. Johnson：美国约翰斯•霍普金斯大学 Brett J. Kagan：澳大利亚Cortical Labs公司 Jeffrey Kahn：美国约翰斯•霍普金斯大学 Alysson R. Muotri：美国加州大学圣地亚哥分校 Barton L. Paulhamus：美国约翰斯•霍普金斯大学 Jens Schwamborn：卢森堡大学（卢森堡） Jesse D. Plotkin：美国约翰斯•霍普金斯大学

Alexander S. Szalay：美国约翰斯•霍普金斯大学 Joshua T. Vogelstein：美国约翰斯•霍普金斯大学 Paul Worley：美国约翰斯•霍普金斯大学 Thomas Hartung：德国康斯坦茨大学和美国约翰斯•霍普金斯大学

关于约翰斯•霍普金斯大学

约翰斯•霍普金斯大学是美国第一所研究型大学。140 多年来，约翰斯•霍普金斯大学在教学和研究领域一直处于世界领先地位，设有 9 个学院——克里格艺术与科学学院、怀廷工程学院、伯格公共卫生学院、开瑞商学院、皮博迪音乐学院、保罗·H·尼采高级国际研究学院以及医学院、护理学院和教育学院——加上支持国家安全和致力于空间科学研究的非学术院系：应用物理实验室。

来源：iNature 2023-03-09

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