《PEDIATRICS中文版》细胞衍生四价流感疫苗的安全性和免疫原性：一项随机试验

Brandon J. Essink, MD,     a Marten Heeringa, PhD,     b Robert J. Jeanfreau, MD,     c Daniel Finn, MD,     d Vince Matassa, PhD,     e Jonathan Edelman, MD,     f Matthew Hohenboken, MD, PhD,     f Deborah Molrine, MD, MPHf 英文原件请参阅：PEDIATRICS Volume 150, number 5, November 2022:e2022057509 5岁以下儿童发生严重流感相关并发症的风险较高。疫苗接种是预防疾病和相关并发症的最有效干预措施，美国疾病预防控制中心建议6月龄及以上人群每年接种季节性流感疫苗。目前的流感疫苗旨在预防A型2种亚型和B型2种谱系流感病毒。扩大针对2种B型流感病毒的疫苗覆盖范围对于儿童尤为重要，因为B型流感是导致儿童流感高死亡比例的原因。

对细胞衍生四价流感疫苗（QIVc）与标准鸡胚四价流感疫苗（QIV）在4～64岁人群中的相对疫苗有效性进行分析，结果表明QIVc在减少流感样疾病和流感相关住院方面较QIV更加有效。最近，一项针对2～17岁儿童的随机对照试验也证实了QIVc疫苗的绝对有效性。   这项研究在6～47月龄的儿童中比较了QIVc与美国所许可的QIV的安全性和免疫原性，旨在证明在6～47月龄的受试者中，QIVc引起的免疫应答不劣于美国所许可的QIV。 

研究方法

北半球2019—2020流感季期间，在美国47个医学中心开展了一项随机、观察者盲、对照的3期多中心研究。合格受试者为招募时6～47月龄的健康儿童，无急性严重发热性疾病、格林-巴利综合征或其他脱髓鞘疾病以及其他已知或疑似的免疫缺陷疾病或出血性疾病，或在研究开始前6个月内接种过流感疫苗。将符合条件的儿童按2：1比例进行随机分组（QIVc组和QIV组），根据流感疫苗接种史，接种1剂或2剂研究疫苗。   于接种前第1天和最后1剂接种后28 d（第29天或第57天，取决于受试者的接种史），采样检测血清抗体滴度，通过血凝抑制实验测定A/H1N1、B/Yamagata和B/Victoria毒株，并且通过微中和实验测定A/H3N2毒株。计算每一个疫苗组接种前和接种后的几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）。如果GMT比值（QIV：QIVc）的双侧95%置信区间的上限不超过1.5，4种病毒株的血清转化率差异（QIV-QIVc）的双侧95%置信区间的上限不超过10%，则符合非劣效性标准。   最后一次接种疫苗后180 d评估安全性，收集不良事件记录。 

研究结果

研究纳入2 414例6～47月龄的健康受试者。图1所示为1 092例QIVc受试者和575例QIV受试者的入组流程。接种研究疫苗的受试者的基线特征在各疫苗组都很均衡。总体平均月龄为28.1月龄，37.2%在招募时小于24月龄。大多数受试者为白种人、黑种人或非洲裔美国人；27.5%为西班牙裔，51.6%以前接种过疫苗。在入组的受试者中，86.2%完成了研究。退出研究的最常见原因是失访（11.1%）。

图1　受试者纳入和剔除流程。*受试者可能因1个以上的原因被剔除。AE：不良事件；CMI：细胞介导免疫；FAS：全分析集。QIVc：细胞衍生四价灭活流感疫苗；QIV：美国许可的四价灭活流感疫苗。 

图2所示为1 092例QIVc和575例QIV受试者的免疫原性评估结果。GMT比值（95%置信区间的上限）为A/H1N1[0.73（0.84）]、A/H3N2[1.04（1.16）]、B/Yamagata[0.73（0.81）]和B/Victoria[0.88（0.97）]。A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata和B/Victoria的血清转化率差异（95%置信区间的上限）分别为-11.46%（-6.42）、3.13%（7.81）、-14.87%（-9.98）和-5.96%（-1.44）。对于4种疫苗株中的每一种，GMT比值的双侧95%置信区间的上限不超过1.5（图2A），各疫苗株之间的SCR 差异的双侧95%置信区间上限不超过10%（图2B）。8个主要终点均符合非劣效性标准，本研究的主要目标得以实现。

图2　使用细胞衍生靶病毒，分析6～47月龄儿童的QIVc与QIV在A/H1N1、B/Yamagata和B/Victoria以及A/H3N2中的非劣效性。虚线表示非劣性标准。误差条表示双侧95%置信区间。A：GMT比值，美国许可QIV/QIVc。B：血清转化率，美国许可QIV-QIVc。

表1汇总了6～47月龄接受QIVc和QIV接种的受试者的所有征集和未征集的不良事件。QIVc组和QIV组受试者中，分别有63.7%和65.9%报告了接种疫苗后征集的不良事件，治疗期间报告的未征集不良事件分别占26.2%和25.7%。大多数征集的不良事件的严重程度为轻至中度。最常见的征集的局部不良事件是注射部位疼痛和红斑，全身性不良事件是易怒和嗜睡。在2个疫苗组的治疗期间，最常报告的未征集的不良事件为上呼吸道感染和发热。安全性评估显示，2组的不良事件发生率相似，没有发生与疫苗接种相关的严重不良事件。  

表1　汇总6～47月龄受试者的征集和非征集不良事件（完整分析集）

a对描述性数据未进行统计学比较。 

结论

这是第一项在6月龄开始的评估细胞衍生流感疫苗的3期安全性和免疫原性研究。细胞培养衍生疫苗具有避免鸡胚中流感疫苗株经常发生抗原变化的优点。这项研究表明，6～47月龄儿童对接种QIVc的耐受性良好，其安全性与美国许可的QIV相似。自6月龄开始，QIVc是儿童预防流感的合适选择。 

这项研究的免疫原性结果与在婴幼儿中开展的其他的四价灭活流感疫苗研究的结果一致。尽管研究开展的年限、季节性疫苗的组成、实验室地点和分析试剂的差异不允许直接比较这些临床试验中测得的抗体滴度，但是6～35月龄受试者的免疫反应是明显的。接种后，对B/Victoria的抗体应答（血凝抑制试验）低于对B/Yamagata和A亚型中1种或2种的应答。其他研究的结果表明，B型HA抗原的免疫原性较低。

QIVc与美国许可的QIV的不良事件发生率的差异无统计学意义。2个疫苗组均报告<1%的儿童发生了严重不良事件，这些安全性数据与儿童年龄段的其他四价灭活流感疫苗的3期研究结果一致。

这项随机对照试验的优势是样本量大，可以对安全性和免疫原性结果进行有意义的比较。免疫原性评估广泛，在2种类型的试验（血凝抑制试验和微中和试验）中，对细胞衍生和鸡胚靶病毒的抗体反应进行了评估。研究人群包括不同种族和族裔特征的受试者，可以代表美国人口。这项研究的局限性在于研究是在单一流感季节（北半球2019—2020年）进行的。虽然COVID-19大流行的发生与研究的随访期相吻合，但其影响有限。该研究并没有直接评估疫苗对疾病的保护作用。  

本期专家

侯佳  医学博士

复旦大学附属儿科医院临床免疫科副主任医师   复旦儿科医联体学术主任   

编辑  朱卓尔 l 责编  黄文华

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