接受雄激素剥夺治疗的亚洲糖尿病合并前列腺癌患者二甲双胍的使用情况和死亡率

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01 研究背景

全球范围内，前列腺癌（PCa）是2012年男性罹患的第二大常见癌症和因癌症死亡的第五大原因。PCa 患者的死亡率很高，可能部分归因于他们接受的治疗。雄激素剥夺疗法（ADT）一直是局限性晚期和转移性前列腺癌的主要治疗方法。尽管ADT有诸多益处，然而它可以引起一系列副作用，如代谢改变及更高的糖尿病（DM）和心血管疾病的发病风险。二甲双胍是糖尿病患者治疗的一线药物。此外，它可以减少由ADT引发的一些不良代谢反应并增强ADT 的抑癌作用。然而，目前尚不清楚在PCa 患者中使用二甲双胍带来的相关生存获益是否适用于 ADT治疗患者。

2022年9月30日，The Prostate发表了一项相关研究，旨在探究糖尿病合并前列腺癌 (PCa) 的亚洲患者中二甲双胍与雄激素剥夺治疗 (ADT) 同时使用情况及其与死亡风险间的关联。

02研究方法

（1）研究对象：研究纳入了1999年12月1日至 2021年3月31日期间，香港诊断为PCa和DM且接受ADT的成年患者（18 岁或以上）。

（2）ADT的范围：ADT 包括双侧睾丸切除术、促性腺激素释放激素激动剂和促性腺激素释放激素拮抗剂。

（3）排除标准： (a)使用雄激素剥夺药物少于6个月且随后未进行双侧睾丸切除术 (b)同时使用二甲双胍和ADT少于6个月 (c)基线血红蛋白A1c（HbA1c）的数值缺失。

（4）二甲双胍相关定义：二甲双胍使用者定义为同时使用二甲双胍和 ADT 至少 6 个月的患者。二甲双胍非使用者定义为未同时使用二甲双胍和 ADT 或未使用二甲双胍的患者。

（5）终点：主要终点是 PCa 相关死亡率。次要终点是全因死亡率

（6）统计分析：连续变量通过平均值±标准差来表示。对上述协变量通过使用逆概率加权法 (IPTW) ，来平衡治疗组。计算每个协变量的标准均差值 (SMD) 以评估治疗组之间协变量的平衡。IPTW 单变量 Cox 回归用于评估二甲双胍治疗与结局风险的关联。Kaplan-Meier 曲线用于可视化结果的累积自由度。所有 p 值都是双尾的，且小于0.05 的p值被认为具有统计学意义。

03研究结果

（1）研究流程图：

   总共有 2886 名患者符合入选标准。应用排除标准后，1971 名患者被纳入分析，具体如图1所示：

图1 研究流程图注：ADT，雄激素剥夺疗法 、BO，双侧睾丸切除术、HbA1c，血红蛋白 A1c

（2）应用IPTW前后SMD的基线特征：

患者平均年龄为 76.2 ± 7.8 岁；二甲双胍使用的持续时间为 10.0 ± 5.1 年；652 名患者（33.1%）仅接受双侧睾丸切除术，1090 名（55.3%）仅接受药物进行雄激素剥夺，229 名（11.6%）两者同时接受。在仅接受药物进行雄激素剥夺治疗患者中，平均治疗时间为 2.9 ± 2.3 年。纳入患者的基线特征如表1所示：

表1  在逆概率加权处理(IPTW)前后标准化均差值 (SMD) 的基线特征。

（3）相关结局：

4.1 ± 3.2 年的平均随访时间内，479 名患者 (24.3%) 发生PCa相关死亡，1226 名患者 (62.2%) 发生全因死亡。

总体而言，使用二甲双胍患者的 PCa 相关死亡率（wHR 0.49 [0.39, 0.61]，p < 0.001；图 2）和全因死亡率（wHR 0.53 [0.46, 0.61]，p < 0.001；图 3）风险显著下降：

图2  Kaplan-Meier 曲线表示与前列腺癌 (PCa) 相关的死亡率的累积自由度。

表2   进行EF指导和GLS指导的管理成效

当比较两组中满足心脏保护标准的患者时（GLS 指导组 n = 41，EF 指导组 n = 18），尽管 3 年后 EF 的变化没有显著差异（-2.4% 分别为 ± 9.7% 与 - 0.4% ± 7.3%；P =0.38），然而EF 指导组患者的EF最终较低（54% ± 8% 与 59% ± 6%；P = 0.02）。

如下图所示，EF 在 GLS 指导组和 EF 指导组中的变化过程，根据开始进行心脏保护治疗被分为两部分。

图3  Kaplan-Meier 曲线显示了全因死亡率的累积自由度

（4）亚组分析：

使用或不使用AR拮抗剂或化疗药物的患者中（分别为 N = 876 和 N = 1096），二甲双胍使用者的 PCa 相关死亡率和全因死亡率显著下降，在未使用AR 拮抗剂或化疗药物的患者中，则观察到更强的相关性（p 值分别 = 0.017 和 0.048；如表 2）。

表2 对二甲双胍的使用与雄激素受体拮抗剂或化疗药物的使用亚组结果进行加权比较。参考非二甲双胍使用患者的风险比

合并PCa的亚洲糖尿病患者中，二甲双胍和ADT 的同时使用与 PCa 相关死亡率、全因死亡率的风险显著下降相关。在没有使用 AR 拮抗剂或化疗药物的患者中，这种关联似乎更强，并且独立于糖尿病控制和未同时使用ADT和二甲双胍。然而，有必要在其他亚洲队列中进行进一步验证，以探索这种获益是否可以进一步推广。

【参考   文献】  

Lee YHA, Hui JMH, Chan JSK, Liu K, Dee EC, Ng K, Tang P, Tse G, Ng CF. Metformin use and mortality in Asian, diabetic patients with prostate cancer on androgen deprivation therapy: A population-based study. Prostate. 2022 Sep 30. doi: 10.1002/pros.24443. Epub ahead of print. PMID: 36178848.  

图文排版：三度医学 Wally

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