勃起功能障碍的严重程度：糖代谢补偿和抗高血糖药物的作用

Zamponi V, Defeudis G, Federico F, Faggiano A, Mazzilli R. Erectile Dysfunction Severity: The Role of Glycometabolic Compensation and Antihyperglycemic Drugs. J Clin Med. 2022 Dec 5;11(23):7214. doi: 10.3390/jcm11237214. PMID: 36498788; PMCID: PMC9740756.

背景：本研究的目的是评估 ED 患者中 DM 的患病率以及糖代谢补偿和抗高血糖治疗对 ED 严重程度的影响。方法：总共纳入了 1332 名 ED 患者。诊断是通过国际勃起功能指数问卷进行的。根据是否存在自发勃起、维持/成就缺陷和对 PDE5-i 的反应来考虑 ED 严重程度。DM患者根据降糖治疗进行聚类：“二甲双胍”/“胰岛素”/“老降糖药”/“新降糖药”。结果：DM 患者的患病率为 15.8%（A 组，ED 和 DM 患者）。其中，自发勃起的发生率 (21.0%) 低于其余患者（B 组，p < 0.001）。B 组 (10.0%) 对 PDE5-i 反应差的发生率低于 A 组 (35.0%, p < 0.001)。对 PDE5-i 治疗反应良好的患者的 HbA1c 值低于反应差/无反应的患者（6.6 ± 1.1% 对 7.7 ± 1.9%，p = 0.02）。与接受新药治疗的人群相比，接受旧抗糖尿病药物治疗的患者对 PDE5-i 无反应的发生率更高 ( p = 0.03)。结论：ED 的严重程度和对 PDE5-i 的低反应在 DM 患者中更高。更好的糖代谢特征以及新的抗高血糖药物似乎对 ED 有积极作用。

一、简介

勃起功能障碍 (ED) 被定义为在伴侣性活动期间反复无法实现或维持足够的勃起和/或勃起刚度明显下降。为了满足诊断标准，这些症状应持续至少六个月，至少在 75% 的情况下出现，并导致临床上显着的个人痛苦。该障碍可以通过严重程度来指定，并分为全身性或情境性 [ 1 ]。ED 的特点是其多维性，由生物学、心理和社会关系成分组成。这些因素之一的损害可以代表原始运动，这可能导致所有其他成分的逐渐紊乱，可能对生活质量 (QoL) 产生负面影响 [ 2]. 一些研究探索了 ED 的流行病学。一项针对 40 至 79 岁男性人群的欧洲多中心研究报告称，根据不同的年龄亚组，ED 的患病率从 6% 到 64% 不等，并且随着高血压、心脏病和代谢疾病的患病率而增加 [3 ] ].

ED 和糖尿病 (DM) 有许多共同的危险因素，例如血管病变和神经病变 [ 4 ]。根据 Corona 等人的研究，轻度 DM 患者的 ED 发生率为 19.4%，轻度至中度为 15.4%，中度为 10.4%，重度为 21.6% [5 ]。然而，根据年龄、DM 持续时间以及诊断标准和方法，不同研究中关于 ED 与 DM 关联的流行病学数据各不相同。一项荟萃分析显示，DM 患者的 ED 患病率为 52.5%，DM 患者发生 ED 的风险是非 DM 患者的 3.5 倍。相同的荟萃分析强调，与健康男性人群相比，DM 的 ED 年龄相关风险增加了一倍 [ 6]. ED 也应被视为动脉粥样硬化的早期标志物，在预测心血管事件 (CVOT) 的发生方面发挥关键作用 [ 7 ]。事实上，尽管 ED 是一种多因素疾病，但在 DM 患者中，普遍的器质性病因的风险更高，应仔细考虑 [ 4]. 因此，临床医生必须在 DM 并发症筛查期间调查 ED 的发生情况。除了旧的降糖药（胰岛素、二甲双胍、磺脲类、格列奈类和噻唑烷二酮类），近几十年来还引入了以下用于治疗 DM 的新降糖药：二肽基肽酶 4 抑制剂 (DPP4-i)、胰高血糖素样抑制剂肽-1 受体激动剂 (GLP1-Ras) 和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂 (SGLT2-i)。这些药物已被证明具有心脏和血管保护作用 [ 8 ]。迄今为止，很少有研究评估新型抗高血糖药物对 ED 的影响。虽然数据很有希望，但缺乏人类和大型案例研究 [ 9]. 考虑ED治疗，磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5-i）是一线治疗；然而，在患有不受控制的 DM 和/或复杂 DM 的患者中，他们可能对勃起功能反应不佳或没有反应 [ 10 ]。

本研究的目的是评估大量 ED 患者中 DM 的患病率和糖代谢代偿的影响，以及降糖治疗的类型对 ED 严重程度的影响。

2。材料和方法

2.1. 参加者

在本单中心回顾性研究中，所有受 ED 影响并在 2013 年至 2020 年间转诊至罗马圣安德烈亚大学医院男科的患者均被纳入。实验组由 210 名受 ED 和 DM 影响的受试者组成（A 组），而其余患有 ED 且未患有 DM 的患者代表 B 组。

所有参与者均符合以下纳入标准：年龄 18-75 岁；A 组存在 2 型糖尿病 (T2DM)。

对于所有参与者，排除标准是使用抗雄激素、麻醉剂和兴奋剂；存在不受控制的急性疾病：最近服用精神药物的精神疾病；不受控制的内分泌疾病；接受前列腺手术的个人；活动性或既往肿瘤疾病，不包括基底细胞癌。

2.2. 程序

所有患者都接受了详细的医疗和性病史收集和体格检查。ED 的诊断是通过管理简化国际勃起功能指数 (IIEF-5) 问卷进行的。

在受 DM 影响的患者中，考虑了以下方面：(a) DM 的发作时间和持续时间；(b) 糖化血红蛋白值 (HbA1c)；(c) 合并症：高血压（是/否）和血脂异常（是/否）；(d) 治疗糖尿病，分为以下几类：“二甲双胍”、“胰岛素”、“老降糖药”（包括磺脲类、格列酮类和5α葡萄糖苷酶抑制剂）和“新降糖药”（包括SGLT2-i、GLP1-拉斯，DPP4-i）。

为了评估 ED 的严重程度，根据先前的研究 [ 11 ]，考虑了以下参数：(a) 勃起的实现或维持（是/否；该参数也通过问题 n.2 和 n.3 进行评估IIEF-5 [ 12 ]); (b) 存在或不存在自发性勃起（这意味着海绵体血流量增加以及坐骨海绵体肌和球海绵体肌收缩 [ 13 ]）；(c) 对 PDE5-i 药物的反应（好、差或没有）。

所有患者在上午8:00接受血液采样以测量：黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、促甲状腺激素（TSH）、总睾酮（TT）、雌二醇、催乳素、性激素结合球蛋白（SHBG） 、HbA1c 和脂质谱（总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯）。使用化学发光微粒免疫测定（CMIA）和免疫测定（CLIA）。

2.3. 统计分析

计算所有测量变量的平均值±标准偏差。

连续变量被描述为绝对值，平均值±标准偏差（SD）。分类变量被描述为绝对数字和百分比 (%)。使用了分类变量分析的 Fischer 检验和连续变量的 T 检验。

p值 < 0.05 被认为具有统计学意义。

对软件 R 版本 2.14.2（自由软件基金会公司，波士顿，马萨诸塞州，美国）进行了统计分析。

2.4. 伦理

该研究遵守医院伦理委员会的指导方针和 1964 年 6 月在芬兰赫尔辛基举行的第 18 届 WMA 大会上通过的涉及人类受试者的医学研究的伦理原则；由 2004 年 10 月在日本东京举行的第 55 届 WMA 大会修订；以及执行时的后续修改（最后，巴西福塔莱萨，2013 年 10 月）。

该研究获得了医院伦理委员会的批准（Protocol n. RIF. CE 6559_2021）

3. 结果

3.1. 有和没有 DM 的 ED 患者的比较

共有 1782 名 ED 患者接受了评估。其中，450例患者不符合纳入标准。因此，最终样本量包括 1332 名患者。其中，210 名 (15.8%) 受 DM 影响（A 组），而其余 ED 患者为 1122 名（84.2%）（B 组）。表格1显示了两组的基础特征。

表格1DE 和 DM 患者（A 组）与 DE 患者（B 组）的基础特征比较。

SD = 标准偏差；DM = 糖尿病；HbA1c = 糖化血红蛋白；FSH = 促卵泡激素；LH = 促黄体激素；SHBG = 性激素结合球蛋白；PRL = 催乳素；TSH = 促甲状腺激素；LDL = 低密度脂蛋白；HDL = 高密度脂蛋白。

3.2. DM 的年龄和持续时间

A 组的平均年龄 ± SD 高于 B 组（61.0 ± 10.0 岁对 53.0 ± 13.9 岁；p < 0.001）。DM 的持续时间为 18.0 ± 10.0 年。

A 组的 HbA1c 值高于 B 组（7.3 ± 1.5% 对比 5.5 ± 0.43%；p < 0.001）（表格1).

3.3. 脂质和荷尔蒙概况

两组间的甘油三酯值存在统计学显着差异，A 组高于 B 组（238.0 ± 128.0 对比 150.0 ± 75.0，p = 0.02），而 HDL 则低于A组B（31.0 ± 9.2 对比 50.0 ± 11.0，p = 0.02）。总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的平均值±标准差值在统计学上没有显着差异。

与 B 组相比，A 组 LH 的平均值±SD 值更高（7.3±5.0 对 5.0±4.2；p = 0.01），TSH 的平均值±SD 值（3.2±2.8 对 1.7±1.4） ；p = 0.049）。相反，A 组雌二醇的平均值 ± SD 值明显低于 B 组（14.3 ± 3.5 对 32.5 ± 13.6；p = 0.04）。总睾酮、FSH、催乳素和 SHBG 值两组间无统计学差异（表格1).

3.4. 合并症

A 组血脂异常和高血压的患病率（分别为 40.0% 和 44.0%）高于 B 组（13.0% 和 22.0%）（p < 0.001）（表格1).

3.5. ED的严重程度

在 A 组患者中，自发勃起的发生率 (21.0%) 低于 B 组 (32.0%, p < 0.001)；另一方面，A 组 (79.0%) 的偶发或无自发勃起的发生率高于 B 组 (68.0%) ( p < 0.001)。

A 组（分别为 48.0% 和 52.0%）和 B 组（38.0% 和 62.0%）之间在实现或维持勃起困难的普遍性方面没有观察到显着差异（p = 0.09 ）。

在 A 组患者中，105 名患者接受了 PDE5-i。其中，22.0% 的反应良好，35.0% 反应不佳，30.0% 没有反应。在 B 组中，456 人接受了 PDE5-i 治疗。其中，45.0% 反应良好，10.0% 反应差，24.0% 反应不佳。B 组 (45.0%) 对 PDE5-i 的良好反应率在统计学上高于 A 组 (22.0%, p < 0.001)；相反，B 组不良反应的发生率 (10.0%) 显着低于 A 组 (35.0%，p < 0.001)。

3.6. 血糖控制和抗糖尿病治疗对糖尿病患者勃起功能障碍严重程度的影响

3.6.1. 血糖控制和 ED 的严重程度

在 A 组中，对 PDE5-i 治疗反应良好的患者显示 HbA1c 值低于对 PDE5-i 反应差和无反应的患者（6.6 ± 1.1% 对 7.7 ± 1.9%，p = 0.02 ）（表 2).

表 2A 组 Hba1c 和 ED 严重程度的比较。

SD = 标准偏差；ED = 勃起功能障碍；HbA1c = 糖化血红蛋白；PDE5-i = 磷酸二酯酶 5 抑制剂。

此外，偶发性或无自发性勃起患者的 HbA1c 值的平均值 ± DS 高于存在和频繁自发性勃起的患者组（7.4 ± 1.6% 对 7.0 ± 1.3%）。然而，两组之间存在显着差异 ( p = 0.55) (表 2). 然后，尽管难以实现勃起的患者的 HbA1c 平均值±标准差高于难以维持的患者组（7.5 ± 1.5% vs. 6.8 ± 1.1%），但无统计学差异（p = 0.06) 发现两组之间 (表 2).

患者还根据 DM 代偿进行分组，即“血糖控制充分”（即 HbA1c < 7%）和“血糖控制不充分”（即 HbA1c > 7%）。“血糖控制不佳”组 (68.2%) 勃起困难患者的患病率高于“血糖控制适当”组 (37.0%, p = 0.045)。

其他严重性参数没有观察到显着差异。

3.6.2. 抗高血糖治疗和 ED 严重程度

在降糖治疗的类别和自发性勃起的存在/不存在以及实现或维持的困难之间没有观察到统计学上的显着差异。

相反，在接受老一代抗高血糖药物治疗的患者中，对 PDE5-i 无反应的发生率高于接受新药治疗的人群 ( p = 0.03)。

3.7. 合并症对糖尿病患者勃起功能障碍严重程度的影响

考虑到 A 组，在有或没有高血压的患者之间自发勃起的发生率没有显着差异 ( p = 0.1171)。在实现或维持勃起困难的普遍性 ( p = 0.5587) 以及对 PDE5-i 反应良好或无反应的普遍性 ( p = 8035) 方面观察到了相同的结果。

同样，在 A 组中，在有或没有血脂异常的患者之间，自发勃起的发生率也没有显着差异 ( p = 0.5646)。在实现或维持勃起困难的普遍性 ( p = 0.4498) 以及对 PDE5-i 反应良好或无反应的普遍性 ( p = 6029)方面获得了相同的结果。

4。讨论

在本回顾性研究中，对 2013 年至 2020 年转诊到罗马圣安德烈亚大学医院男科的 1332 名 ED 患者进行了评估。其中，210 名患者患有 DM（A 组），而 B 组由 1122 名患有 ED 但未患有 DM 的患者组成。总体而言，ED 人群中 DM 的患病率为 15.8%。该结果与文献[ 14 , 15 ]中的数据一致；具体而言，糖尿病人群中 ED 的患病率为 19.5%；患病率也随着患者年龄的增长而增加 [ 14 ]。

正如预期的那样，在本研究中，从两个人群的基本特征比较来看，A 组的糖代谢代偿比 B 组差，HbA1c 和甘油三酯值较高，HDL 水平显着较低。几项研究强调了甘油三酯的致动脉粥样化作用及其在 ED 发病机制中的意义 [ 16、17 ]。血脂异常与脂质过氧化作用增加有关，后者使人容易发生动脉粥样硬化 [ 18 ]。此外，超氧自由基会损害海绵体平滑肌的松弛，导致 ED [ 18 ]。

虽然两组之间的总睾酮值没有观察到统计学上的显着差异，但 DM 患者组的 LH 值明显更高。这些结果与文献中的大多数数据不同。事实上，几项横断面研究表明，高达 40% 的 T2DM 男性表现出与不适当的低促性腺激素水平相关的性腺功能减退症 [ 4 , 19 ]。然而，功能性性腺功能减退症可能是由于较高的雌二醇水平作用于下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈，从而增加芳香酶对内脏脂肪的活性 [20 ]]. 此外，在 DM 患者中经常观察到 SHBG 水平降低。低 SHBG 水平与 HbA1c 值和 DM 的发展呈负相关 [ 21 ]。在本研究中，较高的 LH 水平可能表明由于初始睾丸损伤导致的亚临床原发性性腺功能减退症。事实上，几项研究表明，高血糖和高胰岛素血症都会损害血睾屏障，从而导致 Leydig 细胞凋亡并减少精子生成 [ 22、23 ]。

考虑到合并症，A 组的高血压和血脂异常患病率高于 B 组。这些数据与文献一致：ED 和 DM 有许多共同的危险因素，并且与可能强调内皮功能障碍的病理学相关 [4 ]。由于可能对阴茎血管造成损害，高血压值可能对勃起的生理学产生负面影响 [ 24 ]。这些情况会导致血流量减少和内皮损伤，从而导致 NO 生成减少 [ 25 ]。此外，患有严重阴茎血管动脉粥样硬化的患者可能会出现对 PDE5-i 的反应减弱或消失 [ 26]]. 血脂异常还通过增加致动脉粥样化风险导致内皮损伤 [ 27 ]。因此，血脂异常被认为是 DM 患者发生 ED 的独立危险因素 [ 28 ]。然而，尽管 A 组的高血压和血脂异常患病率显着升高，但我们发现根据是否存在这些合并症对 DM 患者进行聚类时，ED 严重程度没有显着差异。这些发现表明，在这种情况下，血糖控制比高血压和血脂异常更能使性功能恶化。

为了评估 DM 对 ED 严重程度的影响，考虑了以下参数：存在或不存在自发勃起、实现或维持勃起的困难以及对 PDE5-i 的反应（好、差或不存在）。我们发现 B 组对 PDE5-i 的良好反应率在统计学上显着高于 A 组。这些数据表明患有 DM 的患者可能比没有 DM 的受试者有更严重的 ED。这些结果与文献中报道的结果相当。几位作者表明，与健康受试者相比，患有 DM 的男性患 ED 的风险更高，并且葡萄糖补偿、DM 持续时间和年龄对 ED 严重程度有显着影响 [ 4]. 为了评估代谢代偿对 DM 患者男性性功能的影响，我们比较了 ED 的三个严重程度参数与 HbA1c 值，以及适当/不适当的血糖控制。在本研究中，发现对 PDE5-i 治疗反应差和无反应的患者的 HbA1c 平均值较高，而血糖控制不佳的患者勃起的难度更高。

此外，结果趋势还显示，与存在自发勃起的患者组相比，无自发勃起患者的 HbA1c 平均值更高。在 ED 患者的勃起实现中发现了相同的趋势，他们的 HbA1c 平均值高于维持勃起的 ED 患者。这些数据表明糖代谢补偿对 ED 严重程度的关键作用。

几项研究表明，高血糖和胰岛素抵抗可导致 NO 合酶活性降低，从而导致阴茎血管舒张功能受损 [ 29 ]。这些数据也在对诱发 DM 的小鼠进行的一项研究中得到证实，该研究表明胰岛素抵抗和高血糖会降低内皮和神经元一氧化氮合成酶（eNOS、nNOS）的表达 [30 ]。最后，高血糖会诱导晚期糖基化终产物 (AGEs) 和活性氧 (ROS) 的产生，它们在周围神经病变和内皮损伤中起着关键作用[ 31、32 ]。

以前的研究强调糖代谢补偿也可能影响 PDE5-i 的功效；尽管 PDE5-i 被认为是 ED 的一线疗法，但其在受 DM 影响的患者中的疗效较低[ 33、34 ]。PDE5-i 在 DM 受试者中的有效性降低是由于一般内皮功能障碍，以及性腺功能减退症和伴随抗糖尿病药物的发作 [35 ]。所有这些因素都可能损害导致 NO 和 GMPc 减少的分子途径 [ 36 ]。我们的结果证实了文献中的数据。

最后，研究了新旧降糖药对 ED 严重程度的可能影响。比较新旧降糖药和自发性勃起的存在与否，未发现统计学上的显着差异。从新旧抗高血糖药与难以实现或维持勃起的比较中也得到了相同的结果。否则，发现旧的和新的抗糖尿病药物之间的比较以及对 PDE5-i 的反应存在统计学上的显着差异，表明与接受新的抗糖尿病治疗的患者相比，接受旧的抗糖尿病治疗的患者对 PDE5-i 治疗无反应的发生率更高抗糖尿病疗法。

这一结果与其他报告一致，这些报告强调与接受胰岛素或旧抗糖尿病药物治疗的患者相比，接受新抗糖尿病药物治疗的患者的 IIEF-5 评分更高，尤其是 GLP1-Ras [ 9 , 37 ]。迄今为止，关于 GLP1 和 SGLT2i 对男性性功能影响的研究大多是在小鼠模型上进行的，但结果似乎令人鼓舞 [ 38 , 39 ]。Giagulli 等人在最近的一项病例对照研究中证明，与单独使用二甲双胍治疗组相比，在二甲双胍基础上加用利拉鲁肽可改善男性糖尿病患者的性功能 [40 ]]. 这些研究表明，新型抗高血糖药物可以通过其心脏保护作用改善勃起功能 [ 41 ]。

本研究的回顾性设计代表了一个主要限制，不允许我们评估高血压和血脂异常患者对药物治疗的临床反应。此外，接受新型抗高血糖药物治疗的患者数量较少，无法对传统和较新的抗糖尿病治疗进行统计学相关的比较。

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5。结论

该研究证实了患有 ED 的男科人群中 DM 的高患病率。与没有 DM 的患者相比，DM 患者似乎有更严重的 ED 和对 PDE5-i 的轻微反应。DM 的糖代谢补偿似乎对 ED 严重程度有显着影响，特别是对 PDE5-i 治疗的反应，以及似乎对男性性功能具有保护作用的新型抗高血糖药物。在临床环境中应指出这一方面，因为针对 DM 和 ED 之间关系的有针对性的咨询可能会促使患者达到良好的血糖控制。需要进一步的前瞻性和更大规模的研究来调查 DM 对 ED 严重程度的影响以及新型降糖药对男性性功能的作用。