【麻海新知】右美托咪定术中持续输注对心脏瓣膜手术后谵妄的影响

约14%的心脏瓣膜手术患者中会出现谵妄，其主要临床表现为意识改变、注意力不集中、思维混乱和空间定向降低。谵妄与延长重症监护时间、住院时间、长期认知功能障碍和缩短生存期有关。术后谵妄的原因尚不清楚，它与年龄、认知功能障碍、睡眠质量差、体外循环和疼痛有关。右美托咪定是一种镇静、抗焦虑及镇痛药，但预防性输注右美托咪定对危重监护患者的谵妄影响结果不一。有试验报道，心脏术前和术中输注右美托咪定会引起低血压，并且不能减少术后谵妄。然而，这一问题仍悬而未决。

来自中国医学科学院阜外医院的袁素教授及其团队进行了一项双盲随机对照试验，验证了心脏瓣膜手术患者术中应用右美托咪定并不能有效减少谵妄发生率。该研究成果发表在2023年2月的Anaesthesia上。

方法

纳入标准：  

（1）年龄≥18岁  

（2）拟行择期体外循环下瓣膜手术的患者，包括：心脏各种瓣膜的成型术、矫正术和置换术，瓣膜手术合并房、室间隔缺损修补术，但瓣膜合并冠脉旁路移植术、Morrow术、大血管置换术的除外  

排除标准：  

（1）拒绝参加  

（2）既往精神分裂症、癫痫、帕金森病、重症肌无力或严重痴呆史  

（3）因为视觉、听力、语言障碍不能交流的  

（4）既往有脑外伤病史或神经外科手术史的  

（5）左室射血分数（EF）<30%  

（6）患有病窦综合征、严重心动过缓（心率<50bpm）、二度或二度以上房室传导阻滞的  

（7）严重肝衰竭（Child-Pugh 分级C级）  

（8）严重肾衰竭（需要替代治疗）  

术中过程：静脉注射咪达唑仑、舒芬太尼、依托咪酯及顺阿曲库铵诱导麻醉。纯氧通气并设置8-10ml/kg通气量，维持呼气末二氧化碳35-45mmHg。使用异丙酚、舒芬太尼和七氟醚维持麻醉，调整BIS为40-60。400U/kg肝素化，使活化凝血时间>480s，采用带有集成动脉过滤器的心肺旁路膜氧合器。离心泵提供2-2.5L/min的血流量，以保持平均动脉压≥60mmHg。将鼻咽部温度保持在36°C左右，在心肺分流期间降低到30-34°C。  

术后过程：术后先后转入ICU及心脏病房。常规使用异丙酚或咪达唑仑镇静，维持RASS为-2~1。采用自控静脉镇痛，持续输注舒芬太尼2ug/h及自控镇痛剂量设置2ug/次(锁定时间为10min）。当连续给予三次自控镇痛剂量后静息NRS评分仍大于4分，则追加舒芬太尼、地佐辛、扑热息痛325mg或盐酸羟考酮5mg。  

主要结局：术后7天的谵妄发生率。谵妄评估：ICU（CAM-ICU）的RASS>-3。术后24小时后开始评估，然后在术后7天每天评估2次，具体为08:00-10:00和18:00–20:00。评估诊断为谵妄的累计天数作为谵妄持续时间。  

次要结局：术后30天和90天的死亡率；机械通气期间、ICU和住院时间；试验期间和试验后的低血压（<基线血压的30%）、室性心律失常和急性肾损伤。  

实验设计：  

随机化——使用计算机生成的随机序列将参与者以1:1的比例分配到生理盐水组或右美托咪定组，随机区组大小为2或4。  

分配隐藏——把分配号码密封在按顺序编号的不透明信封中。由没有参与病人医疗的调查员打开信封并准备输液药品。先输注生理盐水或0.6ug/kg的右美托咪定，输注时间大于10min，然后再调整为0.4ug/kg/h直到手术结束。  

不良事件：严重的低血压、常规处理无效的心动过缓、新发二级房室传导阻滞或任何可能由右美托咪定引起的不良事件，立即减少或停止输注。  

统计分析：基于先前研究假设谵妄发生率从13.6%减少到6.8，设定80%的检验效能，采用1:1分配，估计样本量为652。绝对标准化差异>0.1表示基线变量不平衡；使用logistic回归和Cox回归分析，并对不平衡的基线变量进行调整；对年龄>65岁和男性进行交互分析；进行意向治疗分析和按方案分析。  

结果

意向治疗分析集为652名患者，按方案分析集为642名患者。调整与结局相互作用的因素（手术瓣膜数量和手术时间、体外循环和主动脉夹紧）并进行分析。右美托咪定组中47/326（14%）发生谵妄，生理盐水组中51/326（16%）发生谵妄（p=0.62）；而logistic回归和Cox回归分析两组无统计学差异（调整RR=0.89, 95%CI:0.58-1.39, p=0.51；调整HR=1.03, 95%CI:0.68-1.56, log-rank p=0.65）。（图1，图2）   

图1. 多元Logistic回归分析右美托咪定对结局指标的影响 

图2. 多元cox回归及累计风险曲线分析右美托咪定对术后谵妄发生率的影响

两组患者的中位持续时间均为2天，无统计学差异（p=0.99）。男性（51/327，16%）和女性（47/325，14%）的谵妄发生率相似（p=0.10）。与小于65岁患者（64/517，12%）相比，大于65岁患者（42/135，31%）谵妄发生率更高（p<0.001）。右美托咪定组中，性别或年龄与谵妄发生率没有明显的交互作用。（图3）

图3. 右美托咪定与各亚组交互作用对结局指标的影响

右美托咪定组的1级、2级或3级术后急性肾损伤患者分别是46名、9名和2名，而对照组分别是25名、7名和4名（p=0.040），而术后气管插管时间及危重症监护时间无差异。两组低血压和室性心律失常等不良事件无差异。

结论

心脏瓣膜手术中静脉输注右美托咪定并不能降低术后谵妄的发生率，并可能损害肾功能。

麻海新知的述评  

右美托咪定是一种高选择性α2-肾上腺素能激动剂，常用于重症监护病房和外科手术期间的镇静。其药理作用包括镇静、抗焦虑、镇痛和抗交感神经作用，这使其成为心脏手术中有吸引力的选择。谵妄是一种常见的并发症，发生在多达50%的心脏手术患者身上，它与一系列不良后果有关，包括住院时间延长、医疗费用增加和死亡率升高。导致谵妄的确切机制尚不完全清楚，但人们认为它与多种因素的复杂相互作用有关，包括炎症、氧化应激、神经递质失衡和睡眠障碍。

2020年柳叶刀的一项研究揭示，在麻醉诱导时持续24小时输注右美托咪定并未减少心脏手术患者术后的谵妄发生率，建议不应输注右美托咪定以预防心脏手术患者的谵妄。一项meta分析显示，成人心脏手术期间使用右美托咪定与术后谵妄的发生率无关。本研究表明，心脏瓣膜手术中静脉输注右美托咪定并不能降低术后谵妄的发生率。由以上可知，针对心脏手术患者，右美托咪定并不能很好地降低术后谵妄发生率。心脏手术后的急性肾脏损伤很常见。安徽医科大学省立医院麻醉科团队的一项随机对照研究表明，在72名心脏瓣膜置换术的患者中，右美托咪定组术后72h的BUN、Cr水平明显降低，且术中尿量明显增加，术后AKI发生率明显降低，右美托咪定对肾脏有一定保护作用。荟萃分析包括九项随机对照试验，表明右美托咪定可能会减少老年患者的肾脏损伤。然而，该试验高度异质性。柳叶刀的大规模试验中，随机接受右美托咪定的病人的肾功能稍差。而本研究同样显示术中输注右美托咪定可能损伤肾功能。右美托咪定不太可能对肾脏有直接毒性，究其原因，可能是由于右美托咪定引起低血压导致。

本研究因为采用区组随机分配法，不是简单随机分配法，所以分析基线资料变量出现不平衡，作者使用多元logistic回归和Cox回归校正混杂因素分析数据，值得借鉴。但研究也有一些局限性。第一，谵妄评估的方法及具体实施可能存在优化的地方，且对试验结果影响很大；第二，本试验样本量偏少，具有一定偶然性，不能很好地排除右美托咪定对谵妄发生率的改变；第三，右美托咪定预期降低谵妄发生率过高，达到50%，可能需要中期分析调整。 

编译：刘伟明  

述评：林省伟

原文：  

Wang HB, Jia Y, Zhang CB, Zhang L, Li YN, Ding J, Wu X, Zhang Z, Wang JH, Wang Y, Yan FX, Yuan S, Sessler DI.A randomised controlled trial of dexmedetomidine for delirium in adults undergoing heart valve surgery. Anaesthesia. 2023 Feb 16. doi: 10.1111/anae.15983.

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。

打赏