陈军教授团队：六次入院，黄疸病因仍未明，到底为什么？

黄疸是指血清中胆红素浓度升高，致使巩膜、皮肤、黏膜以及其他组织和体液发生黄染的症状和体征。在临床上，可引起黄疸的原因很多，包括胆红素生成过多、肝细胞对胆红素的代谢障碍、胆红素在胆道系统排泄障碍等。

在2023年第一期“北上广深”疑难肝病高峰论上，深圳市第三人民医院陈军教授团队分享了一例黄疸查因案例报告，肝胆相照平台将精华整理成文，以飨读者。

病例资料

现病史：患者男，40岁，主因“乏力、皮肤巩膜黄染4个月”于2022-12-12入院。患者4个月前无明显诱因出现皮肤巩膜黄染、尿黄，多次外院就诊，黄疸无明显消退。间断发热11天，热峰38.0℃。

查体：神志清楚，精神可，无慢性肝病面容，无肝掌、蜘蛛痣，皮肤、巩膜重度黄染，心肺腹查体未见异常，扑翼样震颤阴性。 

入院诊断：1. 肝功能不全：淤积性胆管炎？2. 肝占位性病变：胆管细胞癌？3.双肺结节；4. 中度贫血。

诊治过程

第一阶段中山市某医院（8.14-8.21）

入院检查如图1所示（2022.8.15）。

图1. 第一阶段-中山市某医院入院检查（2022.8.15）

上腹增强CT（图2）：1. 肝脏左外叶近肝门处占位病变，断面大小 40mm*50mm，边缘不规则、不清晰。增强扫描动脉期轻度强化，肝左动脉局部分支增多、血管扩张，门静脉期、延迟期呈持续强化，40kev monoE图像瘤灶轮廓清楚，肿块周围胆管（主要是左外叶）蟹足样扩张，首先考虑肝左叶近肝门部胆管细胞瘤；

2.胆囊内胆汁淤积；双肾囊肿。

图2. 患者上腹增强CT影像

上腹MRI增强+MRCP（图3）：肝内胆管广泛走形僵硬，轻度扩张，粗细不均，左肝胆管稍明显，肝门区及左肝管胆管周围软组织团块状灶，增强后肝内胆管及胆总管可见广泛管壁增厚、双轨征明显。肝内胆管改变，倾向于硬化性胆管炎。

图3. 患者上腹增强MRI影像

治疗：予患者激素试验性治疗（甲泼尼龙静滴：120mg-120mg-80mg-40mg，随后改32mg口服），熊去氧胆酸、甘草酸二钠、丁二磺酸腺苷蛋氨酸护肝退黄后，患者转氨酶及胆红素变化如图4所示。

图4. 第一阶段治疗期间转氨酶及胆红素变化

第二阶段广州市某医院（8.24-10.13）

入院检查如图5所示（2022.8.25）。

图5. 第二阶段入院检查（2022.8.25）

上腹CT增强：

1.肝左叶胆管、肝门部胆管、胆囊管、胆总管上段及胰腺段管病变，考虑胆管癌可能性大，门脉左支受侵并癌栓形成，肝内胆管轻中度扩张，以肝左叶胆管为著，肝门区稍大淋巴结；

2.肝多发小囊肿；

3.慢性胆囊炎，胆汁粘稠；

4.小副脾 ；

5.左肾囊肿。

上腹MRI+MRCP：所见与CT增强无明显差异。

肝穿刺活检病理：符合慢性炎性肝损伤(G2S2)，不除外原发性硬化性胆管炎（PSC）伴铁过载（Fe2+）。免疫组化结果：CK19/CK7（小胆管+），HBcAg（-），HBsAg（-）。

金域病理结果：慢性活动性肝炎，轻度炎症，G2S2。镜下显示肝小叶结构保存。汇管区不同程度扩大，纤维组织增生，少量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，轻度界面炎，可见小胆管损伤。

肝穿刺标本请周光德主任会诊：会诊意见为穿刺肝组织内汇管区扩大，纤维组织增生，结缔组织轻度水肿，小叶间胆管上皮水肿、空泡变及脱失可见，伴中性粒细胞环绕，胆管管腔不规则狭窄，肝窦内中性粒细胞为主的炎细胞浸润可见微脓肿形成，肝细胞轻度水样变性，少量肝细胞内色素颗粒沉着。免疫组化: CK19/CK7（胆管+）、CD10（毛细胆管+）、CD34（血管+）、NUM-1（少数+），特殊染色结果：铁染色（+）。

诊断：考虑慢性胆管炎，近期急性发作，请临床注意败血症发生可能，必要时进一步除外PSC，I-II期。

治疗：8.15-9.19期间停用激素，予护肝、抗感染治疗。9.19-10.12行继续甲强龙40mg及护肝退黄治疗，并辅助人工肝（PE模式）治疗三次（9.19、9.21、9.29），期间患者胆红素变化如图6所示。

图6. 第二阶段治疗期间胆红素变化

第三阶段中山市某医院（11.9-11.23）

入院检查如图7所示（2022.11.9）。

图7. 第三阶段入院检查

PET-CT：1.肝内胆管不均匀轻度扩张，肝左叶为著，未见明显肿块及代谢增高灶，考虑炎性病变可能；2.蝶窦黏膜下囊肿；肺大疱，双肺多发良性小结节；肝多发小囊肿；小副脾；左肾囊肿；前列腺增大伴钙化；双侧肩关节炎；脊柱退行性变。

治疗：分别于11.11、11.12、11.14、11.19、11.21予患者共五次人工肝（PE模式）；2022.11.16至2022.11.19予免疫球蛋白15g/日＋甲强龙 40mg/日；吗替麦考酚酯 2片 BID、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸2片 BID、熊去氧胆酸2粒 BID。治疗期间患者胆红素变化如图8所示。

图8. 第三阶段治疗前期间胆红素变化

第四阶段深圳市第三人民医院（11.24-11.30）

入院后患者发热1天，体温最高39℃，无咳嗽、腹痛。入院检查如图9所示（2022.11.24）。

图9. 第四阶段入院检查

治疗：1.甲泼尼龙片、麦考酚酯减量（分别为8mg QD/0.25mg QD）；2.头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染；3.保肝、退黄。

抗感染后1天后，体温降至正常水平，未再发热。

第五阶段深圳市某医院（11.30-12.12）

症状：发热，37-37.8℃，无畏寒，无咳嗽，无腹痛，皮肤、巩膜黄染较前加重。

查体：神清，计算力、定向力正常，无肝掌、蜘蛛痣，双肺无啰音，腹软无压痛，双下肢无水肿。

入院检查如图10所示(2022.12.5)。

图10. 第五阶段入院检查 

治疗：先后予患者头孢曲松、美罗培南、更昔洛韦、头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。体温降至正常。联合甲强龙8mg+吗替麦考酚酯0.25g，熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸护肝退黄治疗。治疗期间转氨酶及胆红素变化如图11所示。

图11. 第五阶段治疗期间转氨酶及胆红素变化

第六阶段深圳市第三人民医院(12.12-1.16)

症状：间断发热11天，最高38.0℃，无畏寒，无咳嗽，无腹痛。

查体：神清，计算力、定向力正常，重度身目黄染，无肝掌、蜘蛛痣，双肺无啰音，腹软无压痛，双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。入院检查如图12所示。

图12. 第六阶段入院检查

治疗：精简治疗方案，以抗感染治疗为主。先后予患者头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南、伏立康唑、利奈唑胺等抗感染治疗。患者抗感染治疗方案及体温变化如图13所示。未应用保肝、退黄药物。12月14日患者行皮肝穿刺胆道引流（PTCD）手术，术后患者胆红素水平大幅下降（图14）。

图13. 第六阶段抗感染治疗方案及体温变化

图14. PTCD术后胆红素变化

肝穿刺活检：2023.1.10拟行肝门部肿物穿刺，超声引导下未见明显可穿刺肿物存在，取常规肝组织送检。镜下结果：肝小叶结构完整，肝板排列尚整齐。少量肝细胞内色素颗粒沉着，个别凋亡细胞。未见肝细胞变性，未见胆栓。汇管区小叶间胆管增生，可见胆管上皮水肿、空泡变及脱失，部分胆管管腔不规则狭窄，少量淋巴细胞和中性粒细胞浸润，未见浆细胞及嗜酸性粒细胞，无界面性炎。未见虫卵、肉芽肿及葱皮样结构。免疫组化：CK19（胆管+）；特殊染色结果：铁染色（+）、铜染色（-）、脂褐素（+）、胆色素（-）；网染：芒状纤维形成。

诊断：慢性活动性胆管炎，伴少部分肝细胞铁沉积（图15）。

图15. 患者肝脏病理结果

出院情况：黄疸明显减轻，肺部感染好转，未再发热，PTCD引流通畅，病情平稳，出院。

出院诊断：1.慢性胆管炎；2.原发性硬化性胆管炎？3.胆管细胞癌？

随访复查

患者情况：无发热、乏力、腹胀。

查体：神清、精神可，皮肤、巩膜轻度黄染，腹部持续PTCD管引流，每日胆汁引流量100ml。患者随访检查如图12所示。

 图16. 随访化验检查（2023.2.7）

彩超：原置管引流区引流管正常。

上腹部MRI增强+MRCP：肝左叶近汇管区异常信号灶；肝内胆管扩张，肝内胆管壁弥漫性不均匀增厚、强化，考虑胆管炎可能，肿瘤性病变待排，门脉左支未见显影，栓塞可能；肝右叶局部肝组织铁沉积可能；胆囊炎并胆汁淤积。

病例讨论

患者为40岁中年男性，表现为非常典型的持续性胆汁淤积性黄疸。患者PTA及白蛋白基本正常，ALT、AST反复波动，胆红素水平最高达780μmol/L。疾病的转折点出现在PTCD引流术后，患者的胆红素水平明显下降。目前患者出现胆汁淤积的病因仍不明确。

1）患者是否可以诊断为胆管细胞癌？

患者CA199升高，临床上非常怀疑胆管细胞癌。根据患者的MRI描述，肿块动脉期强化，门静脉期、延迟期呈持续强化，肿块周围胆管蟹足样扩张，不能排除胆管细胞癌的诊断。但是胆管细胞癌最特异的影像学表现肝包膜回缩征并未提及。复查的MRCP结果（2023.2.7）影像上已经看不到肿块，目前诊断胆管细胞癌证据不足。由于肝左叶是胆管细胞癌的高发部位，日后要定期复查，警惕胆管细胞癌的发生。

2）是否可以诊断为PSC？

目前，所有的影像学都几乎很明确地支持PSC的诊断。但是患者的病理没有典型的“洋葱皮”表现，胆管病变局限在左肝部分。大多数PSC表现为弥漫性肝内胆管病变，因此，PSC的诊断存疑。

3）是否存在急性化脓性胆管炎？

患者肝脏病理检查有小胆管损伤，伴中性粒细胞为主的混合性炎细胞浸润，而且肝窦内也可以看到以中性粒细胞为主的炎细胞浸润。因此也应该警惕急性化脓性胆管炎。此外，患者应行ERCP或胆道镜检查，能够更清晰地看到胆管壁以及管腔情况。

专家简介

陈军 教授

深圳市第三人民医院肝病医学中心学科带头人、肝病四科主任，南方科技大学教授、博士生导师。深圳市地方级领军人才、深圳市1类临床实用型人才，2020年度“中国医师奖”获得者，广东省科技进步特等奖获得者。以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，包括Journal of Hepatology,Clinical Gastroenterology and Hepatology，Diabetes Care等高影响因子刊物，总影响因子>100,被引用3000余次。现任深圳市医学会肝病学会主任委员、广东省肝病学会肝衰竭及人工肝专委会主任委员、广东省医学教育学会肝病学会主任委员、中国研究型医院学会肝病学会常委兼肝纤维化学组副组长、中华医学会肝脏病学会药物性肝损伤学组秘书。

本文图片源自授课幻灯，整理/肝胆相照 审校/陈军教授 

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