去势抵抗性前列腺癌的联合治疗选择

前列腺癌是最常见的实体瘤，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。虽然局部前列腺癌对患者预后良好，但约三分之一的患者被诊断出患有高风险疾病，包括转移性癌症。转移性前列腺癌的5年生存率仅为30%左右。由于前列腺癌细胞的雄激素依赖性，雄激素剥夺疗法是转移性前列腺癌的标准护理，包括手术和医学方法。然而，雄激素剥夺治疗一般不能治愈;患者可发展为去势抵抗性前列腺癌。尽管目前有化学疗法，包括使用新型雄激素信号抑制剂和免疫疗法，但患者仍然屈服于这种疾病。因此，去势抵抗性前列腺癌是一种致命的疾病。联合治疗是治疗这种致命疾病的一种策略，因此将成为本章讨论的重点。

介绍

前列腺癌是最常见的实体瘤，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因（1）。局限性前列腺癌患者预后良好（2），然而，高达15%的前列腺癌患者被诊断为高危疾病，即前列腺特异性抗原（PSA）水平超过20ng / mL和格里森评分为8或更高的疾病（3）。转移性前列腺癌患者的5年生存率约为30%。

雄激素对于正常的前列腺发育和分化至关重要，但也参与前列腺癌的发生和发展。因此，阻断雄激素受体（AR）信号传导的雄激素剥夺疗法（ADT）是治疗转移性前列腺癌的标准护理（4，5）。然而，ADT不能治愈;大多数前列腺癌细胞最终对ADT产生耐药性，成为去势抵抗（CR）表型。前列腺癌细胞的CR表型可以通过多种机制实现，包括AR升高以维持AR信号传导与循环雄激素的残余水平，配体结合位点的AR突变导致受体混杂，AR结构截断产生组成型激活的变体，肿瘤内雄激素生物合成用于内分泌AR激活，和/或通过生长因子信号通路激活配体非依赖性AR， 如ErbB-2（6-14）。

神经内分泌（NE）样前列腺癌细胞也可以支持CR表型。在正常的前列腺中，真正的NE细胞是次要群体;在癌症中，它占前列腺癌病例总数的不到5%。然而，发现高达60%的CR肿瘤含有NE样细胞（15-17），即表达NE生物标志物的细胞。NE样细胞在治疗过程中与腺癌细胞发生转分化，特别是延长的ADT，并且可以通过分泌生长因子支持ADT下的前列腺癌细胞存活和进展（15-17）。目前，还没有FDA批准的药物可以有效治疗CR前列腺癌，真正的NE前列腺癌或NE样前列腺癌患者。目前FDA批准的药物单独或组合只能将患者的寿命延长几个月。在本章中，我们将讨论当前的治疗方法，并总结最近完成的联合试验以及正在进行的用于管理CR前列腺癌的新兴联合试验。

前列腺癌的当前治疗策略

目前，根据FDA指南，治疗前列腺癌患者是一个组织良好的路线图，但是，这些选择都不是治愈性的，并且疾病通常会在短时间内进展。下面，我们将讨论目前用于前列腺癌每个阶段的治疗策略，包括手术和放疗，ADT，紫杉烷类和sipuleucel-T。

手术和放射治疗

虽然观察等待和主动监测是患有某些低风险前列腺癌的男性的首选方法（18），但其他几种策略可用于局部疾病。手术以及外照射放疗（EBRT）和近距离放射治疗都是局限性前列腺癌的常见治疗方案。EBRT通常用于高风险疾病患者，而近距离放射治疗对低风险疾病（患者有效19，20）。初次手术是前列腺癌的可行治疗选择，可以对肿瘤进行组织病理学分析（21）。就死亡率，疾病进展和转移而言，手术已被证明比观察等待更有益（22）。迄今为止，手术和放疗仍然是局部前列腺癌的第一道防线（图1）。然而，重要的是要注意，对于低风险患者，主动监测，手术或放疗之间的死亡率没有差异（23）。然而，这些治疗方案并非100%有效，因为可能发生转移性疾病的复发和进展为CR前列腺癌。一些已完成的临床试验如表1所示，而那些正在进行的新兴联合试验见表2。

雄激素剥夺疗法 （ADT）

ADT是治疗转移性前列腺癌的标准护理，可以通过各种方法进行，包括睾丸切除术，化学去势，抗雄激素治疗和/或其组合。化学阉割使用化学物质来减少睾丸中睾酮的产生，从而防止雄激素刺激前列腺癌细胞。目前，用于阉割的化学物质包括促黄体激素释放激素（LHRH）或促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂（1，5）。

通常，雄激素主要在睾丸和肾上腺中产生。出乎意料的是，约50%的CR前列腺癌细胞表现出内分泌调节，即，它们可以从胆固醇（进行从头睾酮生物合成10，14）。因此，治疗CR前列腺癌的新途径是抑制这些细胞中的雄激素生物合成。为了增强ADT的功效，抗雄激素可以与化学或手术去势结合使用，这将通过减轻癌细胞合成或利用雄激素信号的能力来进一步减少雄激素对前列腺癌细胞的刺激。一类抗雄激素是雄激素生物合成抑制剂，如醋酸阿比特龙。这些药物消除了CYP17A的活性，CYP00887198A是一种参与雄激素生物合成的两个关键步骤的酶;因此，这些化合物是前列腺癌的有效治疗选择，能够进行肿瘤内雄激素生物合成。一项针对初治化疗的CR前列腺癌患者的III期临床试验（NCT3）显示，阿比特龙治疗后总生存期增加了7.24个月，开始化疗的时间和PSA进展也增加了（00638690）。阿比特龙在多西他赛进展后的III期试验（NCT25）将患者的生存期延长了四个月，并将无进展生存期（PFS）延长了两个月（2011）。这两项研究导致FDA于<>年批准醋酸阿比特龙用于治疗初治化疗患者的CR前列腺癌以及多西他赛耐药性。

另一类抗雄激素药物是AR阻滞剂，这是一种AR拮抗剂，可防止雄激素受体进行核易位和DNA结合。AR阻滞剂比卡鲁胺（Casodex）和第二代药物恩杂鲁胺（Xtandi）分别于1995年和2012年获得FDA批准，用于治疗前列腺癌。III期AFFIRM试验（NCT00974311）确定恩杂鲁胺在多西他赛治疗后CR前列腺癌患者的生存期延长了五个月（26）。在PREVAIL III期试验（NCT01212991）中，恩杂鲁胺被证明可以延缓未接受化疗的患者的影像学疾病进展，65%的患者在12个月内无病，而安慰剂组为14%。该试验还显示，恩杂鲁胺治疗可改善两个月的总生存期（27）。有趣的是，CR前列腺癌患者的STRIVE 试验（NCT01664923）显示，恩杂鲁胺在19.4个月时的PFS明显高于比卡鲁胺的5.7个月，并且PSA进展的时间增加（28）。这些结果导致恩杂鲁胺近年来在治疗前列腺癌方面比比卡鲁胺更受欢迎。最近，由于SPARTAN试验（NCT01946204）的成功，阿帕鲁胺（Erleada）被FDA批准用于治疗非转移性CR前列腺癌，该试验表明阿帕鲁胺可以将无转移生存期延长两年以上（29）。

虽然ADT自1941年以来一直是治疗转移性前列腺癌的黄金标准（4），并且是一种终身治疗，但这种疗法最终失败了。因此，正在进行的研究目前正在分析潜在的联合治疗，以降低ADT后复发的风险或治疗CR前列腺癌。

紫杉烷类

紫杉烷类是稳定微管以防止细胞分裂和有丝分裂的抗癌剂，从而导致快速分裂的肿瘤细胞的细胞死亡。紫杉醇（Taxol）是这些抗微管药物中的第一个也是最常见的，用于先进的癌症治疗（FDA于1998年批准）。多西紫杉醇（Taxotere）是为数不多的FDA批准的CR前列腺癌药物之一。与泼尼松龙联合使用，与米托蒽醌相比，多西他赛可提供 2.4 个月的生存获益。卡巴他赛（Jevtana）是紫杉烷家族的另一个成员，用于对抗几种癌症中的多西紫杉醇耐药性;然而，对两种紫杉烷类药物的抗性可以通过ABC1转运蛋白P-糖蛋白（的上调发生30，31）。应该注意的是，紫杉烷类药物具有剧毒，通常会导致患者的严重副作用（30）。因此，更具选择性的化合物的开发仍在继续。

西普勒塞尔-T

Sipuleucel-T是通过白细胞运动收获的外周血单核细胞的免疫学产物。树突状细胞在输注患者之前与PA2024共培养，PA11是前列腺酸磷酸酶（PAcP）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的重组融合蛋白。PAcP是一种前列腺上皮特异性分化抗原（13-95），在约4%的前列腺癌中表达，而GM-CSF刺激树突状细胞成熟和活化。这些自体树突状细胞的输注刺激患者的免疫系统，特别是抗肿瘤T细胞，以靶向癌细胞。这种免疫疗法已被证明在CR前列腺癌患者中提供5.32个月的生存益处，并且患者耐受性良好（33，34）。IMPACT试验表明，当患者PSA水平低时，Sipuleucel-T对Sipuleucel-T的影响最大（2010）。Sipuleucel-T于35年被FDA批准为在多西紫杉醇治疗之前或之后治疗无症状或症状轻微的转移性CR前列腺癌的一线或二线疗法（2）。目前，研究继续扩大可用于治疗前列腺癌的潜在免疫产品库，包括T细胞激活剂ipilimumab，以及抗ErbB-<>抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等。

去势抵抗性前列腺癌的联合治疗

前列腺癌通常会对上述各种疗法产生耐药性并取得进展。与目前的治疗策略相结合的联合疗法可以有效地抑制肿瘤并延长患者的寿命。大多数联合疗法利用 ADT 或雄激素缺乏条件，放疗、化疗和免疫疗法的联合疗法显示出前景。

辐射与ADT的组合

作为转移性前列腺癌的标准治疗，与其他FDA批准的CR前列腺癌药物相比，ADT具有更多潜在的治疗组合。越来越多的高危疾病患者接受ADT和放射治疗，以预防或延缓CR前列腺癌的发展。现在强烈建议中危或高危疾病患者在放疗之前、期间和之后使用 ADT。与单独放疗相比，ADT联合放疗的总生存率、无病生存期、无远处转移生存期和无生化生存率均增加（36-39）。雄激素抑制与局部放疗的详细协同机制仍在研究中。一种提出的机制是AR抑制可能导致非同源末端连接（NHEJ）的下调，并使前列腺癌细胞对辐射进一步敏感（40）。然而，应该注意的是，ADT和放疗的联合治疗可能导致NE样前列腺癌细胞群的不利增加，从而增加CR前列腺癌对治疗的耐药性（41）。ADT 和放疗联合治疗也可能过度治疗患者。因此，应进一步研究这种组合的最佳时机和持续时间，以减少不良反应（36-39）。基于STAMPEDE试验（NCT00268476），前列腺放疗在晚期和转移性疾病中发挥了新兴的作用，其中尽管诊断为转移性疾病，患者仍被随机分配接受前列腺放射治疗（36-39）。在该研究中，虽然它没有显示出总体生存获益，但低容量转移性疾病患者被证明具有总体生存优势。

二氯化镭-223（镭-223，Xofigo）值得关注。镭-223发出低水平的α粒子辐射，导致DNA双链断裂和细胞死亡。它也是一种“钙模拟物”。ALSYMPCA试验（症状性前列腺癌患者中的αradin，NCT00699751）单独使用镭-223治疗转移性CR前列腺癌在所有患者亚组的总生存期（14.9个月对11.3个月）中显示出显着疗效，不良事件明显少于安慰剂患者（42）。然而，将阿比特龙与镭-223联合使用的ERA 223试验发现，骨骼无事件生存期没有改善;相反，这种组合增加了骨折的发生率（43）。因此，已经提出了骨保护剂，并且镭-223与恩杂鲁胺联合使用的研究仍在继续（PEACE III试验）。镭-223与ADT以外的其他疗法联合治疗的益处仍在进一步研究中，用于CR前列腺癌。

化疗联合ADT

ADT联合化疗是另一种潜在的联合治疗选择，可针对雄激素敏感（AS）和雄激素非依赖性（AI）前列腺癌细胞。GETUG-AFU 15试验（NCT00104715）显示，多西紫杉醇的ADT使生存期增加了5.7个月，然而，由于多西紫杉醇的毒性，这种组合增加了严重的副作用以及死亡（44）。CHAARTED试验（NCT00309985）发现，这种组合在统计学上显着提高了总生存期，比单独使用ADT延长了患者寿命13.6个月，并使生化，症状和放射学进展的时间增加了8.5个月（45）。STAMPEDE试验（NCT00268476）证实，与单独使用ADT相比，ADT和多西紫杉醇的组合提供了约10个月的生存获益，以及CHAARTED试验中观察到的PFS增加，并证实了GETUG-AFU 15试验中发现的高毒性。此外，STAMPEDE试验显示，唑来膦酸（Zometa）是一种减缓破骨细胞活性的药物，与ADT联合使用对前列腺癌患者的生存几乎没有影响（46）。多西他赛的短期和长期毒性是真实的，需要努力寻找替代药物或减轻毒性。

细胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂是降低紫杉烷毒性的可能替代药物。ERK抑制剂可以增加多西紫杉醇对CR前列腺癌细胞的效力（47）。因此，ERK抑制剂可以在ADT下与多西紫杉醇一起使用，这将减少多西紫杉醇的剂量及其毒性，同时达到类似的治疗指数（47）。这种新组合的未来临床试验可能会对这一主题有更多的了解。

用于联合治疗CR前列腺癌的其他化疗药物是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。两个临床前模型显示奥拉帕尼和恩杂鲁胺在雄激素敏感和非依赖性细胞系和异种移植模型中的协同抗癌作用（48，49）。最初在II期试验（NCT01972217）中，阿比特龙和奥拉帕尼的组合发现，与单独使用阿比特龙相比，转移性CR前列腺癌患者的PFS增加了5.6个月（50）。针对这种组合的III期试验（NCT03732820）取得了显着的结果，包括延长生物标志物选定人群的生存期。因此，抑制剂Rucaparib和Olaparib均已获得FDA批准，用于治疗具有特定遗传改变的转移性CR前列腺癌。

免疫治疗与ADT联合

免疫疗法，即癌症疫苗，是另一种与ADT联合使用的有希望的治疗方法。其中一种选择是PSA靶向痘病毒疫苗PROSTVAC-IF，最初据报道可将死亡率降低44%，并为前列腺癌患者提供8.5个月的生存率增加（51）。然而，进一步的研究表明，单独使用PROSTVAC-IF并不能有效提高总生存期（52）。因此，正在探索前列腺癌特异性免疫疗法作为联合治疗的一部分。目前，正在进行两项III期临床试验，分析PROSTVAC-IF与ADT联合使用的生存效果（NCT00450463，NCT01867333）。

其他临床前研究包括对靶向Muc1的CAR-T细胞的分析，Muc1是一种糖蛋白，通常在前列腺癌细胞表面表达，但不在非癌组织中表达。研究发现，Muc1 CAR-T细胞与抗雄激素氟他胺联合使用可有效减少前列腺癌肿瘤生长。该研究进一步确保氟他胺不会对CAR-T-Muc53活性产生负面影响（54）。联合治疗也可以通过靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）来利用;Murga等人（1）表明，与抗微管剂单甲基奥利他汀E偶联的抗PSMA抗体对表达PSMA的前列腺癌细胞有效。这种抗体 - 药物偶联物与恩杂鲁胺或阿比特龙的组合导致前列腺癌生长的协同抑制，因为抗雄激素增加了PSMA的表达。最近的进展确定胰岛素样生长因子（IGF）也有助于去势抵抗。因此，在临床前模型中，用IGF-2 / IGF-55中和抗体xenuzumab与恩杂鲁胺联合靶向PSMA已成功抑制前列腺癌生长（<>）。

靶向雄激素生物合成与ADT的结合

一些研究已经调查了与雄激素生物合成抑制剂的组合，超出了传统上用于 ADT 治疗 CR 前列腺癌的抑制剂。发现关闭雄激素信号传导同时使用阿比特龙和恩杂鲁胺治疗没有益处（54）。或者，虽然联合阿比特龙和LHRH激动剂可以减轻肿瘤负担，但它不会改变患者的预后。出乎意料的是，该研究发现糖皮质激素受体（GR）响应雄激素阻断而上调，表明存在潜在的耐药机制（56）。Hamid等人表明，度他雄胺（一种5α-还原酶抑制剂）和恩杂鲁胺的组合导致培养物中前列腺癌细胞生长的协同抑制（57）。

对队列研究的分析表明，使用他汀类药物（降胆固醇药物）与降低几种癌症的风险相关，包括前列腺癌及其晚期进展，以及生存率的提高。这可能是由于胆固醇是类固醇生物合成的独特来源，包括前列腺癌细胞所依赖的睾酮。一些研究表明，ADT和他汀类药物的组合可降低晚期前列腺癌的风险，并提高前列腺癌患者的生存率（58-60）。他汀类药物和阿比特龙的组合表现出细胞生长抑制的附加作用（61）。有趣的是，一种新的他汀类衍生物辛伐他汀羟基酸（SVA）似乎比其母体化合物辛伐他汀对CR前列腺癌细胞更有效，毒性最小（62）。此外，SVA与醋酸阿比特龙或多西他赛组合培养物中对CR前列腺癌细胞表现出额外的抑制作用（个人观察）。由于有希望的体外研究，SVA联合ADT治疗CR前列腺癌的潜在临床应用值得进一步研究。

放疗与ADT免疫治疗的联合治疗

最初认为放疗具有免疫抑制作用，因此将免疫治疗与放疗相结合被认为是不可信的。然而，辐射并不像最初认为的那样对免疫系统有害，甚至可以刺激对各种癌症的免疫反应（63）。奎拉斯等.首先表明，有证据表明免疫疗法和辐射的结合具有协同作用（64）。随后，许多研究根据他们感兴趣的特定癌症定制了这种组合。

在前列腺癌的背景下，一项II期试验（NCT01807065）分析了CR前列腺癌男性的sipuleucel-T和辐射的组合。结果表明，放射治疗不影响产品参数或sipuleucel-T治疗的交付（65）。这种组合的临床试验正在进行中，以确定sipuleucel-T和放射治疗是否为CR前列腺癌患者提供生存益处。

ADT下化疗与免疫治疗的联合治疗

已经进行了Sipuleucel-T联合多西他赛的III期试验，其中发现患者在Sipuleucel-T治疗几个月后接受多西他赛治疗时，总生存期增加了约10个月（66）。与此同时，仍在努力获得FDA批准PROSTVAC-IF用于治疗前列腺癌或CR前列腺癌。一项将普罗斯特vac-IF与多西他赛（NCT02649855）联合使用的III期临床试验正在进行中。

免疫检查点抑制剂作为单一药物的临床试验不成功（67）。因此，研究已经着眼于与这些分子的组合。CR前列腺癌的I / II期研究分析了ipilimumab的作用，ipilimumab是一种单克隆抗体，可阻断免疫调节分子细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）与其配体的结合，以增强T细胞活化和增殖（68）。试验表明，伊匹木单抗和放疗的组合对患者耐受性良好，并具有有效的抗肿瘤特性，包括PSA水平降低50%和疾病稳定（69）。不幸的是，一项III期试验表明，这种组合在多西他赛耐药性前列腺癌患者中没有生存优势（70）。有趣的是，抗PD-L1抗体durvalumab在临床上取得了一些成功。Karzai等人的一项小型研究确定，durvalumab与Olaparib对CR前列腺癌有效，DNA损伤反应蛋白具有高突变负荷（71）。许多其他免疫疗法研究，包括帕博利珠单抗和度伐利尤单抗，目前正在进行联合疗法，包括奥拉帕尼，AKT抑制剂等，用于CR前列腺癌治疗。

ADT下与多西他赛的联合用药

多西他赛联合治疗对患者生存的结果好坏参半。例如，在一项II期临床试验（NCT00091364）中，沙利度胺联合抗VEGF-A抗体贝伐珠单抗和多西他赛可有效降低PSA水平（72）。一项III期试验发现，与单独使用多西他赛相比，来那度胺与多西他赛联合使用由于毒性而降低了患者生存率（73）。虽然在这种特殊的组合中添加抗血管生成药物贝伐珠单抗导致PSA和疾病的显着减少，但多西他赛联合泼尼松和贝伐珠单抗的III期试验（NCT00110214）显示，有或没有贝伐单抗治疗的总生存期没有差异（74）。

继续努力开发新的化合物和组合。至于临床前模型，脂肪酸结合蛋白5（FABP5）抑制剂与多西他赛或卡巴他赛的组合在体外和体内显示出协同细胞毒性作用（75）。同样，多西紫杉醇纳米颗粒与核因子κB配体（RANKL）单克隆抗体denosumab的受体激活剂结合，导致前列腺癌异种移植动物模型中存活率增加，肿瘤负荷和骨转移减少（76）。发现多西他赛与抗微管药物甲苯咪唑联合使用对前列腺癌有效;进一步的分析显示增强的抗肿瘤活性而没有毒性（77）。

新型小分子抑制剂作为单一药物及其组合

小分子抑制剂是对抗前列腺癌的潜在有用药物，无论是作为单一药物还是与ADT联合使用。磷酸酶和张力素同系物（PTEN）丢失在晚期前列腺癌中很常见，因此靶向雷帕霉素（mTOR）途径的AKT /哺乳动物靶标 - PTEN调节途径 - 可能代表一种可行的治疗选择（78）。临床前模型显示，分别用小分子AZD3或AZD3抑制磷酸肌醇8186激酶（PI5363K）或AKT，与ADT联合使用，导致异种移植前列腺癌肿瘤的生长抑制增强（79）。然而，AKT抑制剂可导致PSA水平升高（62）。因此，应开发用于这种治疗的替代生物标志物。

小分子抑制剂也与多西紫杉醇联合使用，结果好坏参半。由于激酶信号通路在进展到CR表型（8，47）时频繁改变，因此尝试抑制酪氨酸激酶和相应的下游分子作为CR前列腺癌的治疗方法。虽然I / II期试验（NCT00439270）显示Src和BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与多西紫杉醇联合使用达沙替尼（Sprycel）对患者耐受性良好，但III期READY试验（NCT00744497）显示患者生存率没有改善（80）。达沙替尼和阿比特龙的组合对患者也没有显示出任何益处（81）。结合多西紫杉醇与锶-00554918，唑来膦酸或两者的III期空中飞人试验（NCT89）显示骨转移显着减少，而对唑来膦酸和多西他赛治疗后患者的总生存率没有影响（82）。SYNERGY试验（NCT01188187）表明，多西他赛和custirsen（一种抑制抗性相关伴侣蛋白Clusterin产生的反义寡核苷酸）的组合也不会改善患者的总体生存率（83）。AFFINITY试验（NCT01578655）也未导致custirsen和卡巴他赛联合使用的患者生存率得到改善（84）。

一个有趣的小分子是Aneustat（OMN54），这是一种多价植物药物，正在进行I期临床试验（NCT01555242），用于晚期癌症，主要是淋巴瘤。临床前研究表明，多西他赛和Aneustat治疗通过抑制AR，AKT磷酸化和Bcl-4表达，降低了前列腺癌LNCaP C2-313细胞系和LTL-2H前列腺癌组织小鼠异种移植物的生长，具有潜在的协同作用（85）。因此，建议多西紫杉醇与阿纳他的组合可以进一步延长前列腺癌患者的寿命。同时，早期的体外研究表明，多西他赛和多巴胺D2受体激动剂溴隐亭的组合有效地减少了前列腺癌异种移植模型中的肿瘤生长和骨转移（86），这是一种潜在的前列腺癌治疗新组合。

开发更多用于CR前列腺癌治疗的新型化合物同样重要。例如，他汀类衍生物SVA、咪唑吡啶衍生物和孕烯类似物（87-89）已被证明在雄激素减少的条件下对CR前列腺癌细胞有效。必须继续努力研究其在CR前列腺癌治疗中的效用。

结论

总之，虽然没有单一药物或药物组合可以治愈CR前列腺癌患者，但继续取得重大进展，晚期前列腺癌患者的寿命更长。我们建议转移性前列腺癌管理的下一个直接步骤是使CR前列腺癌成为一种慢性疾病，同时改善患者的生活质量。总之，这些将实现我们降低前列腺癌致死率的近期目标。虽然当前组合的进步很重要，但开发可以靶向腺癌和神经内分泌前列腺癌细胞群的新型化合物，同时使正常细胞免受细胞毒性，也势在必行。

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