文献速递丨术中艾司氯胺酮输注对妇科腹腔镜术后睡眠障碍的影响一项随机临床试验

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01 研究背景

正常睡眠可分为快速眼动睡眠(rapid eye movement, REM）及非快速眼动（non‑rapid eye movement, NREM）睡眠两种类型。REM睡眠占总睡眠时间的20%~25%，缺乏REM睡眠可导致学习复杂任务的能力降低。NREM可进一步划分为3个阶段：N1（浅睡眠）阶段：持续时间较短，占成年人总睡眠时间的5%~10%；N2（中度睡眠）阶段：占成年人总睡眠时间的45%~55%；N3（深睡眠）阶段，又称慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）阶段：占成年人总睡眠时间的15%~25%，该阶段睡眠对促进生长、缓解疲劳及恢复体力具有重要意义。正常睡眠结构呈周期性循环，每个周期持续时间约90min，任一睡眠时相的减少或缺失均可导致睡眠结构破坏。

术后睡眠障碍（postoperative sleep disturbance, PSD）是指术后睡眠数量或质量异常，表现为入睡困难、不能熟睡、早醒、醒后无法再入睡、整夜做梦、睡后精力未恢复、睡眠和觉醒节律性交替发生紊乱，是术后脑功能障碍的表现之一。

PSD患者术后第1夜睡眠质量常显著下降，表现为总睡眠时间、SWS时间及REM睡眠时间显著减少，觉醒次数增多。REM睡眠通常在术后第1夜至第3夜缺失，第1夜缺失最为常见。术后第1夜至第4夜SWS时间显著减少，大手术后第1夜、第2夜SWS可完全缺失，同时，睡眠节律也受到影响，主要表现为夜间睡眠减少，白天睡眠增多。PSD对患者术后康复可产生显著不利影响，如认知功能障碍、精神错乱、疼痛敏化及心血管不良事件等，导致住院时间延长及病死率增加等。既往研究报道，PSD发生率约为42%，其中23%的患者PSD可持续4 天，术后第15天时仍有约25%的患者再次反映睡眠不足，其中24%需药物治疗。尽管PSD频繁发生，但尚未引起足够重视。

术后睡眠障碍常伴有术后患者的抑郁，除了抗抑郁作用外，（R，S）-氯胺酮输注已被证明可以改善有睡眠问题的MDD（重度抑郁症）患者的睡眠障碍，提示（R，S）-氯胺酮有治疗睡眠障碍的可能。有人认为（R，S）-氯胺酮的抗抑郁作用与觉醒、睡眠和昼夜节律的神经生物学结构有关。然而，术中静脉注射小剂量艾司氯胺酮是否能降低PSD的发生率尚不清楚。本文研究术中输注艾司氯胺酮对妇科腹腔镜手术患者PSD发生率的影响。

02   研究方法

03 统计方法

04 研究结果  

05 思考讨论  

术后睡眠障碍常发生在大手术后的老年患者，而在行妇科手术的患者中，其发生率已上升至31.4%，这与本试验的结果相似（对照组在POD 1中为44.0%）。该研究旨在研究术中输注艾司氯胺酮对妇科腹腔镜手术的患者PSD的影响。越来越多的证据表明，(R,S)-氯胺酮可以通过调节时钟基因来调节昼夜节律。因此，艾司氯胺酮对PSD的预防作用可能与调节昼夜节律系统有关。这项安慰剂对照的随机临床试验的结果显示，术中输注艾司氯胺酮可以改善妇科腹腔镜手术患者的PSD发生率。具体而言，艾司氯胺酮的PSD发生率在POD 1时，从44.0%降至22.8%，在POD 3时从19.8%降至7.6%。

疼痛是术后患者PSD的主要原因，在这项试验中，与对照组相比，艾司氯胺酮组运动VAS评分更低；阿片类药物消耗量明显减少。艾司氯胺酮具有一定的镇痛作用，从而在本研究妇科腹腔镜手术的患者，阿片类药物消耗量减少，这进一步导致它对术后睡眠质量和PSD的影响，但遗憾的是，目前围手术期阿片类药物消耗量与PSD发生率之间的关系仍然是矛盾的。临床研究表明，术后疼痛和睡眠障碍可以相互影响相互作用。疼痛可导致睡眠潜伏期延长，总睡眠时间减少。而睡眠障碍又可导致疼痛敏感，降低痛觉阈值，甚至可以根据术后睡眠质量预测第2天疼痛程度。

阿片类药物抑制术后疼痛效果显著，但其可影响睡眠。早在1969年，Kay等发现，注射低剂量吗啡可导致觉醒增多，对REM和SWS的抑制呈现剂量依赖性。肌肉注射0.22mg/kg吗啡REM减少约50%，0.43mg/kg时REM几乎消除。Cronin等在猫的脑桥内侧网状结构注射人工合成高选择性阿片受体激动剂引起的REM减少，部分由激活脑桥内侧网状结构的μ受体介导。而这种作用可以被μ受体拮抗剂纳洛酮逆转，进一步证明低剂量阿片类药物通过与相应受体结合，在抑制疼痛的同时促进觉醒。

目前尚不清楚艾司氯胺酮对术后睡眠质量和PSD预防作用的基本机制。术后患者往往会经历炎性细胞因子增加、血管内皮功能障碍、糖萼（多糖-蛋白质复合物，细胞外被，存在于质膜外表面）损伤和中性粒细胞的激活，从而导致PSD。因此，艾司氯胺酮的抗炎作用可能有助于其对PSD的预防作用。

局限性

1. 试验开始后方案有所改变，与中国临床试验注册中心的注册方案相比，其中一个纳入标准从ASA I-II改为ASA I-III，但为了减少研究时间，只纳入了4名评估为ASA III的患者，并平均分为两组（艾司氯胺酮组2人，对照组2人）；

2. 这项试验是在一个中心进行；

3. 没有收集生物样本：如血液、粪便，这些样本可能有助于确定艾司氯胺酮对PSD预防作用的机制。此外，在这项试验中，由于氯胺酮诱导麻醉和双谱指数之间的关联并不高，因此手术期间没有进行双谱指数监测；

4. 由于监测的复杂性，没有使用多导睡眠图和脑电图来分析患者的睡眠质量，特别是在大样本量的试验中；

思考  

1. 阿片类药物对术后睡眠障碍的影响是相矛盾的：疼痛的缓解对术后睡眠障碍的改善是息息相关的，阿片类药物抑制术后疼痛效果显著，但其可影响睡眠。那么术后使用氢吗啡酮是否会对结果产生影响，是否可以使用其他镇痛药物替代？

2. 文中指出术后睡眠障碍常发生在大手术后的老年患者，然而本文的纳入标准是18到65岁，并未纳入65岁以上患者，那么此文中人群的选择是否会影响该研究的结果？

3. 文中提及到亚麻醉剂量（0.2和0.4 mg/kg，静脉输注）艾氯胺酮在治疗MDD患者中显示出快速和强大的抗抑郁疗效，术后睡眠障碍常伴有术后患者的抑郁。那么麻醉维持中，艾司氯胺酮的持续输注剂量0.3mg·kg-1·h-1是如何确定的，为什么不是0.2mg·kg-1·h-1或0.4mg·kg-1·h-1呢？

4. 该研究中的睡眠评估方法基本都是采用主观的量表，受测试者的影响较大，是否有必要增加客观的睡眠监测设备评估睡眠质量？

5. 为什么在对照组和试验组之间，静息时的VAS评分没有显著差异，而运动时的VAS评分有差异？  

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

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