“魔法子弹”VS“超级战士”，免疫疗法二大赛道全方位比拼

肿瘤治疗领域，已是风起云涌。继手术、放化疗、靶向治疗之后，免疫疗法越来越引人瞩目。此前单抗已经崭露头角，但新近有两大技术方向更成为炙手可热的明星赛道，即将在2023年决出胜负。它们就是被称为“魔法子弹”的ADC以及有“超级战士”之称的细胞疗法之争。

“魔法子弹”ADC疗法

01 药企争相布局

近来最大的药界新闻，恐怕就是辉瑞正在洽谈收购ADC行业龙头——Seagen生物技术公司，加速布局ADC市场。据市场预测，此次并购规模或超300亿美元。其实，此前默沙东也有意收购Seagen，但似已败北。

从整个市场反应来看，辉瑞此次将目光瞄准ADC领域，此举足以证明，ADC已然成为下一个“黄金”赛道。

2016年-2020年，美国ADC市场销售额从3.29亿美元增长至14.7亿美元，年均复合增长率高达45%。另据Nature子刊市场预测，到2026年，全球ADC药物市场规模将达到164亿美元。

不断超乎预期的临床成功，叠加庞大的市场空间，点燃了国内外药企的研发热情，使ADC成为创新药产业里最炙手可热的细分领域。

02 什么是ADC？

ADC药物被称为抗肿瘤"魔法子弹" ，说它是新一代“抗癌神药”事出有因。它是在单抗的基础上发展出来的新应用。

众所周知，单克隆抗体（简称单抗）一般是针对肿瘤细胞表面具有，而正常组织细胞表面没有的抗原，或者是针对肿瘤细胞表面较多而正常细胞表面比较少的抗原所开发的免疫制剂。目前单抗市场非常火热，已上市的单抗超过百种之多，在抗肿瘤、自身免疫性疾病方面发挥着越来越大的作用。

有科学家灵机一动，既然这些单抗就像导弹，可以精准制导特定肿瘤细胞，那何不让这些导弹携带化疗药物的弹头呢，可以一举两得，既杀伤了肿瘤细胞，又避免了化疗时对身体正常细胞的无差别损害？

这就是诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet）。如今已成为现实！

ADC药物就是这种“魔法子弹”，2011年8月Seagen研发出了首个真正意义上的ADC药物，获得美国FDA批准上市。这款叫ADCETRIS®的药物斩获了8.4亿美元的销售额。

Seagen总部位于美国西雅图的生物技术公司， 是ADC赛道的元老。经过二十多年的探索，如今Seagen建立了一条优质的ADC产品管线。所以辉瑞公司与默沙东竞相收购它。其股价自2001年上市至 2021年最高涨幅达到20倍！

第一三共、Seagen、ImmunoGen被认为拥有当前最强的ADC技术平台。

03 ADC的分类

ADC药物，又称抗体偶联药物，由单克隆抗体、偶联链和细胞毒性小分子三部分组成，是一种融合了小分子药物细胞毒性和单抗靶向作用的强效抗癌药物。

其主要作用机理，是利用抗原与抗体的特异性，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶，具有超强的靶向肿瘤杀伤效果和能力。

精准和智能是它的特色。精准体现在对正常细胞的损伤较少，不会导致患者使用传统化疗药后出现的高毒副作用；智能体现在，ADC药物不仅灭杀活跃度高的分裂期癌细胞，也可以杀死“潜伏”的休眠期癌细胞或狡猾的肿瘤干细胞，因此使用ADC药物，更能降低癌症复发转移的风险。

ADC药物的主要构成：抗体，链接子和细胞毒素三部分组成：

1 单克隆抗体

抗体可以特异性的靶向特定抗原，该抗原在肿瘤细胞内表达，而在正常细胞内不表达或低表达。对应的肿瘤靶抗原分类：

2 连接子组分

连接子组分：是ADC药物的桥梁，通过连接物与抗体连接，它设计精妙，具有稳定性，既可以防止生理状态下的断链，又要在特定的部位释放（比如肿瘤细胞释放）的特征。连接子从性能上可以分为两大类：可裂解连接子和不可裂解连接子；

可裂解连接子是发挥旁观者杀伤效应的前提，因而成为ADC连接子的主流趋势。

3 毒素组分

毒素组分：具有高毒性活性和低免疫的特征。而且还需要具有和链接子连接的活性基团以及明确的作用功效。根据作用机制不同，ADC毒素分为六类。

04 全球获批上市的15款ADC药物

目前国内获批上市的 ADC 药物不多。2月24日，国家药监局批准了阿斯利康和第一三共联合开发的注射用德曲妥珠单抗在国内上市，这是该药在中国首次获批，为治疗乳腺癌提供了新的药物选择。

此外还有罗氏的恩美曲妥珠单抗、Seagen和武田的维布妥昔单抗、辉瑞的奥加伊妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗和 Immunomedics(吉利德子公司)的戈沙妥珠单抗等。

国内药企也加速布局，中国首款CLDN18.2 ADC新药CMG901（由乐普生物负责ADC技术、康诺亚负责抗体）以11.88亿美元总金额授权给阿斯利康。此前科伦药业（002422.SZ）公告称，其控股子公司四川科伦博泰生物医药股份有限公司向默沙东授权7个临床前ADC项目。累计交易总额预计超过118亿美元，创下ADC出海交易总额新高。

2023，必将是ADC之年，全球都在拥抱新分子类型，ADC药物被视为有望引领下一个十年的新药浪潮，万物皆可偶联！ADC已成为最热赛道，而且中国企业部分ADC产品已具备较大优势。

“超级战士”CAR-T细胞疗法

01 什么是CAR-T细胞疗法

从2017年开始，又一项肿瘤免疫技术引人瞩目，那就是CAR-T细胞疗法。它目前是肿瘤免疫治疗领域最热的研究方向之一。

CAR-T疗法又称之为嵌合抗原受体T细胞治疗，它的原理是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。

众所周知，要杀灭患者体内的肿瘤细胞，主要靠淋巴细胞，但大多患者肿瘤都释放一些物质使淋巴细胞休眠了，不能对其攻击。

所以，CAR-T疗法就是技术人员从患者自身血液中分离出T细胞并将其激活，再给这些分离出的T细胞们配备上“GPS导航系统”，即CAR(肿瘤嵌合抗原受体)；这些原本战斗力一般的T细胞就被改造成了“超级战士”，即CAR-T细胞。 一旦将回输到体内，“GPS导航系统CAR”就会指引这些“超级战士”专门识别善于伪装的肿瘤细胞，高效地杀灭他们，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

2011年，就曾用这种疗法成功治愈了一名急性白血病复发的小女孩艾米丽，使其成为世界首例通过该疗法治愈癌症的临床病人，堪称医学界的奇迹。

CAR-T疗法已经被证明在血液瘤领域（如白血病、淋巴瘤等）取得了较好的治疗效果，目前业界和学界正在把这一疗法向实体瘤领域推进。

这种疗法非常有前景，是一种能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。可以称为是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。

据Carl June（CAR-T细胞疗法创始人之一）所说，未来所有肿瘤都能被CAR-T疗法治愈。

02 CAR-T细胞疗法的优势

治疗更精准：由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁；

抗癌更高效：CAR-T细胞不受MHC抗原呈递范围的限制，以抗原与抗体的特异性识别为靶向基础，能够更加有效地杀伤具备抗原特异性的肿瘤细胞；

杀瘤范围广：CAR-T不仅能够识别肽类抗原，还能识别糖类和糖脂类抗原，扩大了抗原靶点范围，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用；

效果更持久：新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。

03 CAR-T细胞疗法的劣势

首先是安全性的问题。

CAR-T细胞一旦输入患者体内，也有可能会失去控制，可能导致严重甚至致命的不良事件。这些不良事件通常有两类，一类是细胞因子风暴，一类是CAR-T细胞的脱靶作用。由于CAR-T细胞的功能太强大，输入体内后会激发人体内大规模的免疫反应，最后引发了细胞因子风暴。最近，研究人员设计了越来越多的策略被提高CAR-T的安全性，但这也提高了CAR-T细胞的制造难度。

其次，这也造成了两大后果：

首先，因其个体化且复杂的制备过程导致其造价昂贵，限制了在人群中的推广使用。因为自体回输，所以必须个人定制；而且CAR-T细胞制备需要经历一系列复杂的工艺，任何一个过程的失误都会导致CAR-T制备的失败。

FDA在2017年先后批准了全球仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah（淋巴瘤）与吉利德的Yescarta（白血病）。

这两款药的都堪称“天价”——Kymriah一疗程的治疗费用为47.5万美元；Yescarta的定价也高达37.3万美元。据说，制备一份CAR-T细胞的成本约在20万~50万元。

2021年，两款国产CAR-T复星凯特阿基仑赛注射液、药明巨诺瑞基奥仑赛注射液获批的首个适应症一样，用于治疗成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，分别定价120万人民币/针、129万人民币/针，仅为海外最低价的一半，仍然卖不动。毕竟打一针相当于打掉上海一间卧室。

然而，目前复星凯特阿基仑赛已列入23个省市的城市惠民保和超过40项商业保险。药明巨诺瑞基奥仑赛已涵盖44个商业保险品及16个市级补充医疗保险计划。

04 已批准上市和在研的产品

截止到今天，FDA一共批准了4款CAR-T细胞疗法上市，这些细胞疗法都是针对血液肿瘤，并且都是以CD19为治疗靶点，取得了相当好的治疗效果。而正是因为如此，CAR-T细胞疗法也被人们寄予厚望，希望其在肿瘤治疗领域发挥更强大的治疗效果。

看到这项技术的巨大前景后，中国药企争相入局。从研究数量上来看，中国的CAR-T疗法已经超过美国，成为如今世界上CAR-T细胞疗法临床研究数量最多的国家。

中国的CAR-T细胞治疗公司也在不断研发新的治疗技术，相信如此多的临床研究进入2期和3期，2021年，我们或将有望迎来CAR-T细胞疗法的大爆发，并且在未来的2~3年内，我们将看到越来越多的CAR-T细胞疗法获批上市，帮助更多的患者对抗癌症。