主题聚焦 || 新生儿遗传性耳聋筛查

《中国听力健康报告（2021）》中依据全国第二次（2006年）残疾人抽样调查数据显示，我国残疾人口有8200多万人，其中听力残疾占全国残疾人数的30%以上，居各类残疾之首。我国出生缺陷中耳聋也较为常见，新生儿耳聋发病率为1‰~3.47‰，每年新增耳聋新生儿约3万人，加上迟发性耳聋及药物性耳聋患者，每年新增的听障儿童超过6万。

耳聋在新生儿中的发病率为1%~3.47%，影响耳聋发生的危险因素有很多，包括遗传和环境两类，遗传因素致聋比例达50%~60%。

根据是否合并其他临床表现，遗传性耳聋分为两大类：①综合征型耳聋（SHL，除耳聋外还伴有其他器官或系统的功能或结构异常）占比30%；②非综合征型耳聋（NSHL，不伴其他器官或系统的异常，可伴有耳鸣、眩晕等）占比70%[1-2]。

在我国有明确的常见耳聋基因和热点致病变异，目前已发现的相关致病基因有200多个，约70%的变异来自于GJB2、SLC26A4、线粒体DNA 12SrRNA及GJB3等4个热点基因。致病变异类型分布如下图，80%与单核苷酸突变（SNP）有关，其次是缺失（del），插入（ins）和重复(dup)[3]。

1►筛查的意义

开展特定人群的耳聋基因筛查，可早期发现遗传性耳聋患者、相关环境因素致聋易感者及潜在的耳聋生育高危群体，从而实现遗传性耳聋的早发现、早诊断、早干预及早预警。

据专家测算，一名聋儿一生要耗费社会卫生资源70万元。经济评价显示，中国新生儿耳聋基因筛查投入产出比为1:7.27。通过有效的防治手段预防听力残疾，将节约大量社会卫生资源。

2►筛查对象

所有新生儿出生3d左右，完成足跟血或脐带血采集，进行遗传性耳聋筛查。

3►筛查位点的选择

目前耳聋基因筛查产品众多，覆盖基因范围和致病变异位点各有不同，对常见耳聋基因（GJB2、SLC26A4、线粒体基因）筛查位点的选择多数较统一；原则上，耳聋基因筛查位点应选择具有明确耳聋致病性的变异，优先选择基于大规模耳聋人群分子流行病学调查确定的、等位基因频率高的致病变异。

4►筛查结果与遗传咨询

针对筛查结果的解读，一般采用表格形式，提供基因名称、基因涉及的遗传模式及基因变异信息。筛查结论分为“通过”（阴性）和“未通过”（阳性），“未通过”包括遗传性耳聋患者和携带者。对结论为“未通过”者，报告中应明确建议需要进一步遗传咨询。

新生儿听力与基因联合筛查的随访处理原则

■  GJB2或SLC26A4基因的单等位基因致病变异

① 应结合听力筛查结果综合判断，可能为携带者或相关遗传性耳聋患者，应进一步行耳聋基因诊断，必要时行颞骨影像学检查及遗传咨询；

② 对于听力筛查通过者，仍建议在3个月龄后完成诊断性听力检查，并进行密切随诊；③ 受检者配偶及直系亲属婚育前应筛查相应基因。

■  GJB2或SLC26A4基因的纯合或复合杂合致病变异

对于纯合、双杂合或者多位点变异的受检者，应建议召回父母进行家系分析，若不符合遗传规律者，应采用另一技术进行再次验证，或调查其他原因。

① 初步确定为GJB2或SLC26A4相关遗传性耳聋，需进一步行耳聋基因诊断、听力学诊断，确定病因后行早期干预、积极康复；

② 受检者父母再生育前可行胚胎植入前诊断或产前诊断；

③ 受检者配偶及直系亲属婚育前应筛查相应基因。

■  GJB3基因的纯合或单杂合致病变异

GJB3基因致病的耳聋一般表现为进行性、迟发性，临床表现为高频听力受损的进行性语后聋，起初表现为高频听力损失，逐渐累及全频，发病年龄多在10~20岁。

①如果携带该基因变异者通过了新生儿听力初筛，建议进入常规儿童保健流程，除非有听力下降的表现，否则不需要进行听力定期检查；

② 如果携带该基因变异者没有通过初次听力筛查，需要42d后进行复筛，仍未通过者则需要进一步行诊断性听力检查，确诊耳聋者需行高通量耳聋基因诊断，以明确耳聋的病因。

③ GJB3基因的相关变异不能作为产前诊断的指征。（GJB3基因据报道与高频听力损失相关，但40岁前发病者罕见。）

■  线粒体基因变异（如m.1555A>G均质或异质性变异）

受检者及母系家族成员均为药物敏感个体，应终生慎用氨基糖苷类抗生素或在医师指导下用药，其母系家系成员应当在进行适当的遗传咨询后，接受基因检测以确认。

■  检验结果若为通过/阴性

应解读为检验范围内未发现基因变异，而不可判断为无遗传性的听力问题。

新生儿听力与耳聋基因联合筛查遗传咨询流程

►遗传性耳聋基因筛查内容参考

所有新生儿出生3d左右、有婚配生育要求的听力正常个体及有耳聋家族史者，均建议进行耳聋基因筛查（注：耳聋患者建议直接进行耳聋基因诊断，而不是基因筛查）。设置了基础版和标准版两种筛查套餐，如下所示：

参考文献

[1]袁慧军, 戴朴, 刘玉和,等. 遗传性非综合征型耳聋的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志, 2020(3):269-276.

[2]中国耳聋基因筛查与诊断临床多中心研究协作组 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会 中 华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会.中国耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践指南（2023）[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2023,58(1):3-14.

[3]Ding N, Lee S, Lieber-Kotz M, Yang J, Gao X. Advances in genome editing for genetic hearing loss. Adv Drug Deliv Rev. 2021 Jan;168:118-133.

[4]中国耳聋基因筛查与诊断临床多中心研究协作组等. "遗传性耳聋基因筛查规范." 中华医学杂志 101.2(2021):6.