会诊案例（52）8 岁儿童双眼突出半年，考虑甲亢选择甲巯咪唑剂量如何定，看看欧洲指南怎么说！

GD诊断条件有哪些？治疗药物选择丙硫氧嘧啶还是甲巯咪唑？给药频率是每日三次还是一次？选择低剂量还是高剂量？疗程多久？随访指标有哪些？如何制定疗程？治疗失败或者复发如何处理？还有哪些疑惑？

一起来看看欧洲甲状腺协会发布的 2022 年儿童 Graves' 病（Graves' disease，GD）的管理指南。（文末有链接）

1、案例简介

男，8 岁，因「双眼突出半年」入院。

院外检查：

甲状腺功能五项：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3） 25.23 pmol/L ↑，游离甲状腺素（FT4）56.09 pmol/L ↑，三碘甲状腺原氨酸（T3）4.68 nmol/L ↑，甲状腺素（T4） 204.20 nmol/L ↑，促甲状腺素（TSH）0.01 mU/L ↓。

抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）578 ng/mL，抗甲状腺过氧化酶物酶抗体（ABTI-TPO）578 IU/mL，促甲状腺素受体抗体（TSH-RAb）14.9IU/L。

院外予以丙硫氧嘧啶治疗 1 周。

入院查体：

体重 30 kg，T 36.8 ℃，P 94 次/分，R20 次/分，BP 106/66 mmHg。

双侧眼球突出，角膜透明，双侧瞳孔等圆等大，直径约 3.0 mm，对光反射灵敏，无眼睑、球结膜充血。双侧甲状腺 Ⅱ° 肿大，无触痛。全身皮肤红斑、皮疹、水肿等异常。

入院检查：

甲功五项：FT3 18.97 pmol/L，FT4 43.14 pmol/L，T3 5.23 nmol/L，T4 190.20 nmol/L，TSH ＜ 0.005 mIU/L；TGA 161.303 IU/mL；ABTI-TPO 764.529；TSH-RAb 6.64 IU/L；甲状旁腺激素 84.635 pg/mL；1,25-羟基维生素 D 11.73 ng/mL。

甲状腺彩超：甲状腺左侧叶前后径 12.9 mm，甲状腺右侧叶前后径 14.4 mm，甲状腺两侧叶对称性肿大，符合毒性弥漫性甲状腺肿的超声改变。

心脏彩超：无异常；心电图：窦性心律。

家属诉近半年来脾气较前易激动（程度一般），饮食量增大，体重下降（具体不详），偶有手抖，无低热、盗汗、乏力，孩子未诉视物不清、眼痛，精神尚可等。

2、何为甲状腺功能亢进症？

甲状腺功能亢进症是一种病理状态，其特征是甲状腺合成和分泌甲状腺激素甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）增加。

甲状腺毒症是指甲状腺激素过量的临床表现。

在儿童期，大多数甲状腺功能亢进症是由血清游离 T4（FT4）或游离 T3（FT3）浓度高和促甲状腺激素（TSH < 0.1 mIU/L）完全抑制的潜在甲状腺疾病引起的。这被称为显性原发性甲状腺功能亢进症。

亚临床甲状腺功能亢进症（一种较轻的形式）定义为低或抑制的 TSH（< 0.4 mIU/L），但血清游离 T4（FT4）  和游离 T3（FT3）在参考区间内。

3、如何诊断甲状腺功能亢进？

在所有疑似甲状腺功能亢进的儿童患者中，应检测血清 FT4、FT3 和 TSH。由于 GD 是导致甲状腺功能亢进的最常见原因，因此还应检测 TSH 受体抗体（TSHRAb—也称为甲状腺结合抑制性免疫球蛋白 TBII）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（ABTI-TPO）。

FT3 水平升高是比 FT4 更敏感的临床甲状腺功能亢进的标志物。此生化评估将在大多数情况下确认或排除儿童 GD 的诊断。

如果临床表现提示 GD，但甲状腺抗体不存在，则应在几周后重复进行。如果仍无甲状腺自身免疫征象，可考虑进行甲状腺超声检查、闪烁扫描（最好使用 Tc-99m-高锝酸盐）和其他实验室检查。为避免辐射暴露，甲状腺超声检查结合多普勒血流评估优于闪烁扫描，但闪烁显像对诊断「热」自主结节和排除低碘摄取甲状腺毒症更好。

在儿童中，甲状腺功能亢进主要由 GD 引起，通常具有明显生化异常和严重临床特征。

儿童甲状腺功能亢进的体征和症状与成人相似。儿童甲状腺功能亢进症也可能导致生长和骨骼成熟加速以及学习成绩下降。在健康儿童中，体格检查和超声检查时甲状腺大小随年龄增加，但在 GD 中，甲状腺常呈对称增大。甲状腺血流量增加可能导致震颤或杂音。甲状腺眼病的表现包括眼球突出和眼睑退缩，在儿童和成人中同样常见，但炎症特征不太严重。

在许多儿童 GD 患者中，由于疑似行为疾病、胃肠疾病、呼吸或心脏疾病而出现诊断延迟。

4、何为 Graves 病？

GD 是一种自身免疫性疾病，其特征为存在 TSHRAb，导致甲状腺活动过度（Graves' hyperthyroidism）、眼部异常（Graves' orbitopathy，GO）和（非常罕见的）局限性皮肤病（胫前粘液水肿, PTM)。TSHRAb 作为激动因子，诱导甲状腺激素分泌过多，并使甲状腺与垂体控制分离。它们还通过类似但不完全相同的信号转导刺激甲状腺生长。在眼眶中，TSHRAb 刺激表达促甲状腺素受体（TSHR）的成纤维细胞诱导透明质酸的产生，TSHR 和胰岛素样生长因子 1 受体之间的相互作用可加强透明质酸的产生。这伴有眶后炎症、眼外肌纤维断裂和组织水肿。最后，TSHR 刺激诱导成纤维细胞分化为脂肪细胞，导致眼眶中的组织扩张。

该例患儿两次甲功五项检车结果表现出 FT3、FT4 明显升高，TSH 完全抑制，且存在 TSHRAb，伴眼部异常、甲状腺弥漫性肿大、因此患者可诊断为儿童 Graves 病！   

5、Graves 病致甲状腺功能亢进的治疗

GD 患者需要及时治疗。由于过量甲状腺激素对多器官系统的有害影响，GD 患儿需要及时治疗。偶发、进展性的「轻度」病例，包括临床和生化紊乱最小的亚临床甲状腺功能亢进症，可能受益于一段时间的监测，以明确治疗需求。

一般而言，初始治疗为药物治疗。当失败或不可能时，应考虑根治性治疗。拟定的治疗和随访方法为一般方法，可根据具体患者特征进行个体化治疗。

（1）哪种抗甲状腺药物（ATD）可用于儿童？

年轻的 GD 患者应使用卡比马唑（CBZ）或其活性代谢产物甲巯咪唑（MMI)，不应使用丙硫氧嘧啶  。

2008 年，PTU 治疗相关的儿童严重肝毒性可能性被广泛关注 [2-3]，并建议不应再将丙硫氧嘧啶用作儿童 Graves 病的一线治疗。对于目前正在服用丙硫氧嘧啶的儿童，应考虑替代治疗。通过这种方式，应该有可能结束丙硫氧嘧啶诱导的儿童肝衰竭。

在 2010 年，美国 FDA 就使用 PTU 发出黑框警告，声明对于开始治疗甲亢并且对其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，则丙硫氧嘧啶是一种合适的治疗药物 [4]。2018 欧洲甲状腺协会就将 MMI 作为 ATD 的首选 [5]。

目前我国应用的 ATD 药物为 MMI 和 PTU，其中 MMI 的效力是 PTU 的 10-20 倍，半衰期更长。

本例患儿入院前口服了一周的丙硫氧嘧啶，该药物安全性较低，不适合继续使用，卡比巴唑在我国应用较少，因此需改成服用甲巯咪唑。

（2）ATD 的（最佳）起始剂量是多少？

推荐抗甲状腺药物（ATD）的初始剂量为每日 0.15~0.5 mg/kg  MMI 或每日 0.25~0.75 mg/kg CBZ。两种药物每日一次给药。

注意：ATD的起始剂量将取决于体重、体征、症状和生化严重程度。0.6mg MMI大致相当于1.0 mg CBZ。0.5 mg/kg的MMI剂量或0.75 mg/kg的CBZ剂量将阻断大多数患者的甲状腺激素产生。0.15mg/kg MMZ或0.25 mg/kg CBZ的较低起始剂量可用于轻中度疾病（如FT4 ≤ 35 pmol/L或FT3 ≤ 12 pmol/L)。MMZ/CBZ每日一次。如果FT4或FT3相对较高但TSH正常，则治疗方案可能不需要调整。关于GD，尤其是其治疗的教育对于优化依从性至关重要，要关注发育年龄。

（3）首选的方法是什么，DT 还是 BR？

在大多数情况下，DT 是 ATD 的首选治疗方法。

推荐依据  

1）剂量滴定   

剂量滴定（Dose titration，DT）法：使用DT法时，起始剂量0.15–0.3mg/kg MMI或0.25–0.5mg/kg CBZ可使大多数患者在前4–6周内的甲状腺激素浓度恢复正常。然后根据常规的甲状腺功能检查，将剂量减少25–50%。在更严重的症状性病例中，可给予更大剂量的ATD，最高可达0.5 mg/kg MMI或0.75mg/kg CBZ。

维持甲状腺功能正常所需的 ATD 剂量将取决于疾病的严重程度。TSHRAb浓度在ATD治疗期间下降，因此从长远来看，ATD剂量有时可以减少到每天2.5-5mg MMI或CBZ。  

2）阻断和替换 

阻断和替代（Block and replace，BR）方法：剂量为0.3–0.5mg/kg MMI或0.5–0.75mg/kg CBZ可防止大多数患者产生内源性甲状腺激素，即导致甲状腺功能减退。当FT3回落至在参考范围内，可根据年龄和体重予以年龄和体重适当的左甲状腺素。如果甲状腺激素浓度（尤其是FT3）未如预期下降，则可使用较高剂量的ATD（例如，1.0 mg/kg MMI或1.3 mg/kg CBZ) 。

虽然 MMI 的处方常常在一天内分次给药，但实际一天一次给药就足够；并且比每日多次有更好的依从性。重要的是要认识到，MMI 的组织水平会持续很长时间，循环半衰期超过 3~5 小时，从而支持每日给药的效用 [6]。

该案例中的患儿体重 30 kg，病史半年，消瘦、易激动、眼部轻度异常，考虑病情较严重，需要更快降低甲状腺激素浓度，故甲巯咪唑初始剂量按 0.15~0.5 mg/kg 计算：甲巯咪唑片 10 mg 每日 1 次。

（4）治疗监测

对于接受 DT 或 BR 治疗的患者，应在最初 3 个月内每隔约 4 周对其进行一次观察，然后根据临床病程进行每 2 个月的评估、随后是每 3 个月。

同时应在基线检查白细胞计数（包括中性粒细胞计数）和肝功能检查，因为两者都可能受到潜在疾病过程和 ATD 治疗的影响。

以下是分别描述管理 DT 和 BR 患者的进一步解释。

表 1. DT 治疗管理项目

表 2. BR 治疗管理项目

（5）药物副作用监测

应在基线检查白细胞计数（包括中性粒细胞计数）和肝功能检查，因为两者都可能受到潜在疾病过程和 ATD 治疗的影响。

0~20% 的患者出现轻微 ATD 副作用，且通常为短暂性。需要停用 ATD 的严重副作用非常罕见。应向患者及其家人提供有关 ATD 副作用以及停药标准和寻求健康专业指导的咨询。

大约15%的ATD（主要是MMI/CBZ）儿童GD患者出现至少一种副作用/不良事件（AE)。最常见的轻微副作用是皮肤反应（瘙痒性皮疹和荨麻疹≈10%)。CBZ/MMI引起的肝炎/肝功能障碍具有胆汁淤积性，在停用ATD时消退，与PTU所见的肝细胞损伤不同。像粒细胞缺乏症这样的主要副作用在儿童GD患者中很少报告。大多数AE发生在前3个月，较年幼儿童的发生率较高。严重AE可能呈剂量依赖性。

表 3. ATD 治疗的副作用

如果出现粒细胞缺乏症/严重中性粒细胞减少症，患者应停止ATD，并在出现发烧或喉咙痛等感染体征或症状时进行中性粒细胞计数测定。ATD相关的中性粒细胞减少症通常在治疗的第一个月发生（中位值30天），但也有患者在治疗多年后发生中性粒细胞减少症的罕见病例。中性粒细胞计数低可反映疾病进程或近期感染，这一事实使疾病管理复杂化。如果中性粒细胞计数低于0.5(×10^9/L)，则应停止ATD并开始替代治疗。可通过每周一次或两次检测密切监测0.5-1.5(×10^9/L）之间的中性粒细胞计数。一些ATD副作用（如皮疹）可对症治疗，因为知晓其通常会自行消退，但在出现黏膜起泡（可能预示Stevens–Johnson综合征）时，应立即停用ATD。治疗期间转氨酶水平升高（>正常检测上限的三倍）证明需要停止ATD，因此在出现肝功能障碍的相关体征时应进行肝功能检查。对于经历过与早期MMI/CBZ治疗相关的严重并发症的患者，不应重新开始MMI/CBZ治疗。  

6、疗效监测

推荐意见：短期治疗时。在初始6周内，大多数患者的甲状腺激素浓度（FT4和FT3）应恢复正常，4周内有明显改善。TSH可持续抑制数个月。

推荐依据：大多数患者将在4-6周内达到生化甲状旁腺功能正常，但时间表将取决于疾病严重程度、ATD剂量和依从性。基线甲状腺激素浓度较高的患者可能需要较长时间才能恢复正常。此外，ATD需数周在甲状腺中积聚，症状的改善可能不会立即出现。  

推荐意见：长期治疗时。在ATD治疗期间，应提醒家属注意体重过度增加的可能性。

推荐依据：尽管大多数患者在诊断时BMI SD评分在正常范围内，但在正常甲状腺功能恢复后可能会出现体重过度增加。  

7、接受大剂量ATD治疗后甲功未恢复正常的患者管理

推荐意见：对于尽管接受了大剂量CBZ(≥1.3mg/kg/天）或MMI(≥1mg/kg/天）治疗但仍有甲状腺毒性的患者，应讨论手术或RAI治疗。  

推荐依据：偶尔，当MMI/CBZ剂量分别超过0.6mg/kg/天和1mg/kg/天时，患者仍存在甲状腺毒性。应讨论依从性和使用含碘补充剂导致的恶化情况。虽然ATD剂量可增加至1.0mg/kg/天（MMI）或1.3mg/kg/天（CBZ)，但不良事件的风险可能随剂量增加而增加，与家属讨论手术或RAI的作用是合理的。

8、接受治疗期间根治性治疗的标准是什么？

推荐意见：对于出现严重中性粒细胞减少、明显肝功能不全或无法解决的复杂副作用的患者，应考虑采用根治性治疗（甲状腺全切术或RAI)。当患者无法准确报告潜在的ATD副作用、难治性依从性问题或延长ATD治疗未导致缓解时,根治性治疗也可能是合适的。  

推荐依据：对于出现ATD副作用（如严重中性粒细胞减少或明显肝功能不全）的患者，可选择甲状腺全切除术或RAI治疗。如果患者或其父母无法报告ATD的副作用（例如因学习障碍），或如果已经复发并且不想进一步接受ATD治疗，或如果长期依从性差，也可以选择这些治疗。  

9、在ATD治疗期间，TSHRAb检测的作用是什么？

推荐意见：TSH受体抗体（TSHRAb）可用于预测缓解的可能性。如果TSHRAb升高，则不可能缓解，不应停止ATD 。  

推荐依据：在考虑是否应停用ATD时，TSHRAb可用于预测复发的可能性。如果TSHRAb滴度升高，则不太可能缓解。  

10、ATD治疗后的缓解率和复发率是多少？

推荐意见：儿童GD患者ATD治疗2年后的总体缓解率在20%-30%之间，并可能随着ATD持续时间的延长而增加。  

推荐依据：儿童GD患者接受2年ATD治疗后的总体缓解率为20–30%。缓解率随着治疗时间的延长而增加。在治疗1.5–2.5年、2.5–5年和5–6年后，报告的缓解率分别为24.1%、31.0%和43.7%。一项治疗持续时间为9年的研究报告缓解率为75%。  

11、何时应停止ATD？

推荐意见：ATD的正常给药时间至少为3年，且仅在TSHRAb水平低持续达几个月时可停止。如果根据就诊时的疾病特征缓解的可能性较低，则应考虑ATD的较长疗程（≥5年）。  

推荐依据：根据患者就诊时的特征，如果缓解的可能性较低，治疗持续时间应至少为3年，可能为5年或更长时间（见表4）。ATD可持续多年，但如果停用ATD，应定期与家属讨论长期缓解的可能性。那些在停用ATD后有可能缓解的病人，通常使用低剂量的ATD，并且没有检测到TSHRAb。在ATD治疗3年后，TSHRAb下降的中位数为90%，如果TSHRAb升高，就不应该停止ATD。停止ATD后复发的病人通常在12个月内复发，因此停止治疗通常不应该在考试等关键教育节点之前的时期。

12、患者停用ATD后应如何随访？  

推荐意见：当ATD停药，应讨论甲状腺激素过量的体征，并且协商甲状腺功能检测途径 。  

推荐依据：患者及家属应熟悉甲状腺毒症的表现，如怀疑复发，应检查患者的甲状腺功能，或第一年停用ATD后每3- 4个月检查一次，第二年每6个月检查一次，以后每年检查一次；不仅因为复发的风险，也是因为自身免疫性甲状腺功能减退。患者可在12-24个月后转诊回其家庭医生处，建议其至少监测甲状腺功能10年，或在出现甲状腺功能亢进症状或体征时转诊。TSHRAb穿过胎盘并在数年后影响胎儿健康的可能性，应在适当时候与女性进行讨论，并通过相关附件文字进行加强。需要评估怀孕前的甲状腺功能和怀孕时的TSHRAb水平（尤其是在GD根治治疗后）。  

13、当患者在ATD治疗后出现复发时，应如何处理？  

推荐意见：ATD疗程后复发的患者可选择重返ATD治疗或选择根治性治疗。该决定可能受到年龄或教育阶段等因素的影响。  

推荐依据；部分复发患者仍可根据相关特征长期缓解。在考虑进一步的ATD的作用时，应考虑到这一点。

该例患儿住院期间依从性可，每日早晨早餐后服用一片甲巯咪唑片，服药 5 日未见皮肤瘙痒、皮疹、恶心呕吐等不适。

与家属充分沟通和解释儿童 Graves 病的发病机制、普通临床表现、甲状腺危象临床表现及药物治疗的原理，甲巯咪唑使用目的为抑制体内甲状腺素的合成，服用后需要大约 4~6 周时间，甲功五项才可能恢复正常，但并不意味着治疗结束，后期需要保持耐心坚持治疗，若对药物治疗反应好，有体重过度增加的风险，目前国内外的推荐治疗疗程都是至少 3 年 [1、7]。

期间需要与儿科医务人员保持联系，可在当地医院或者我院复查血常规、肝功能、TSHRAb 及甲状腺彩超。

若治疗效果不佳，或者药物副反应明显，则进一步多学科讨论是否需要根治性治疗，但目前暂不考虑。

更多关于根治性治疗——放射性碘或手术、儿童 Graves 眼病、儿童 GD 患者的甲状腺癌的评估与治疗，扫描下方二维码可查看全文。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考     参考资料 （上下滑动查看）：   [1] Mooij CF, Cheetham TD, Verburg FA, Eckstein A, Pearce SH, Léger J, van Trotsenburg ASP. 2022 European Thyroid Association Guideline for the management of pediatric Graves' disease. Eur Thyroid J. 2022 Jan 1;11(1):e210073. doi: 10.1530/ETJ-21-0073. PMID: 34981748; PMCID: PMC9142815.   [2] Rivkees S A, Mattison D R. Ending propylthiouracil-induced liver failure in children[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1574-1575.   [3] Rivkees S A. Pediatric Graves』 disease: controversies in management[J]. Hormone research in paediatrics, 2010, 74(5): 305-311.   [4]  中国国家药品监督管理局. 药物警戒快讯 2010 年第 7 期（总第 84 期）   [5] Kahaly G J, Bartalena L, Hegedüs L, et al. 2018 European Thyroid Association guideline for the management of Graves』 hyperthyroidism[J]. European thyroid journal, 2018, 7(4): 167-186.   [6] Kampmann J P, Hansen J M. Clinical pharmacokinetics of antithyroid drugs[J]. Clinical Pharmacokinetics, 1981, 6(6): 401-428.   [7]  中华医学会内分泌学分会，中国医师协会内分泌代谢科医师分会，中华医学会核医学分会, 等. 中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南. 国际内分泌代谢杂志，2022，42(05):401-450.