程颖 张力 | 6个晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗共识推荐请收好

BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5%～5.5%，而BRAF V600突变约占所有BRAF突变的30%～50%，BRAF突变患者整体预后较差。但目前无规范化共识，所以中国抗癌协会肺癌专业委员会专家结合临床诊疗经验制定了《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》，旨在为BRAF突变NSCLC的规范化管理和诊疗提供参考意见。

共识形成方法

本共识采用专家组投票的形式决定意见推荐分级，将推荐分级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，推荐分级及其代表意义见表1

BRAF突变肺癌的分类及其临床特征

BRAF突变可基于信号通路机制和激酶活性分为3个不同的功能类别：Ⅰ类为非RAS依赖型单体，具有高BRAF激酶活性，涉及密码子600（如V600E、V600K、V600D等）；Ⅱ类为非RAS依赖型二聚体，具有中等或高BRAF激酶活性，涉及600以外的密码子（如K601E、L597V/Q/R、G464V）；Ⅲ类为RAS依赖型二聚体，激酶活性受损（如G596R、N581Y/S/I、D287Y）。

不同BRAF突变类型的组织病理学特征存在差异。Marchetti等的研究显示，在其所纳入的NSCLC患者中，有80% BRAF V600突变型患者的肿瘤组织表现出微乳头状组织型，而BRAF非V600突变的肿瘤组织学异质性更强，仅有12%的患者表现为微乳头状特征。Kinno等的研究显示，BRAF V600突变型NSCLC患者多表现为肺腺癌［96.2%，仅1例（3.8%）为鳞状细胞癌（鳞癌）］，BRAF V600和BRAF非V600突变型NSCLC患者中分别有50%和44%的患者肿瘤组织表现为乳头状或微乳头状组织类型。

BRAF基因突变肺癌的检测

推荐意见 1

所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群（推荐分级：Ⅰ级）

推荐意见 2

建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测（推荐分级：Ⅰ级）

推荐意见 3

建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查（推荐分级：Ⅰ级）

BRAF基因突变NSCLC的治疗

BRAF V600突变NSCLC患者的治疗

推荐意见 4

（1）建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼；推荐分级：Ⅰ级）。

（2）对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗（推荐分级：Ⅰ级）。

（3）建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择（推荐分级：Ⅰ级）。

（4）建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI；推荐分级：Ⅰ级）。

特定人群推荐

推荐意见 5

对于接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）的轻至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害和中至重度肝功能损害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整起始剂量，应结合患者体力状况评分和基础疾病综合评估用药（推荐分级：Ⅱ级）。对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼（推荐分级：Ⅰ级）。

BRAF抑制剂不良反应管理和注意事项

推荐意见 6

（1）整体不良反应管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）整体不良反应安全可控，建议临床医师与患者建立有效沟通，以确保AE的早期报告和有效管理。目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理（推荐分级：Ⅰ级）。

（2）BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗安全性管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC患者常见AE为发热、疲乏、消化道AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热管理，建立有效沟通并告知相应干预措施，以确保AE的早期报告和有效管理（推荐分级：Ⅰ级）。

资料来源：程颖 张力 | 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识

编辑：周天苗

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