重症患者严重急性肾损伤后的长期结果：SALTO 研究

2023-03-22 11:36

本研究准确记录患有严重 AKI 的危重患者的长期结果。

背景

严重急性肾损伤 (AKI) 发作对危重患者长期预后的影响程度仍存在争议。我们对严重 AKI（肾脏损伤中的人工肾脏启动，AKIKI）期间肾脏替代疗法 (RRT) 启动策略的大型多中心临床试验中患者进行前瞻性随访，以调查长期生存、肾脏结果和健康状况相关生活质量 (HRQOL)。我们还评估RRT 启动策略对这些结果影响。

结果

初始研究结束后，患者的随访时间从 60 天延长至中位 3.35 年 [四分位数间距 (IQR)，1.89 至 4.09]。在 AKIKI 试验中包括的 619 名患者中，有 316 名在 60 天后存活。纳入后 3 年的总生存率为 39.4%（95% CI 35.4 至 43.4）。共有 46 名患者（在 175 名有长期肾功能可用数据的情况下）在随访时经历肾功能恶化 (WRF) [总发生率为 26%，4 年累积发生率：20.6% (置信区间 95% 13.0 至 28.3)]。15 名患者需要长期透析（90 天后存活的患者占 5%）。在 226 名长期幸存者中，80 名 (35%) 回答EQ-5D 问卷。报告的中位指数值为 0.67（IQR 0.40 至 1.00），表明生活质量发生显著变化。

结论

重症患者的严重 AKI 与前 2 个月内的高死亡率相关，但在长期随访期间则较少。四分之一的长期幸存者经历过 WRF，并且生活质量明显受损。肾脏替代治疗启动策略与死亡率结果无关。

介绍

急性肾损伤 (AKI) 在重症患者中很常见，并且与发病率和死亡率增加有关，AKI 最初被认为是一种完全可逆的综合征，现在被认为是慢性肾病 (CKD) 的危险因素。即使在急性发作后血清肌酐 (SCr) 水平正常化后，这种风险仍然存在。需要 CKD 透析的患者的健康相关生活质量 (HRQOL) 有所改变，而肾脏替代疗法 (RRT) 是医疗保健系统的主要成本项目。此外，AKI 还影响长期生存。大多数评估 AKI 后长期结果的研究都是回顾性的，并且大部分基于管理数据库而不是实际患者数据。此外，就基线特征和 AKI 严重程度而言，患者人群存在明显的异质性。这些考虑解释为什么对重度 AKI 危重患者前瞻性长期随访被视为研究重点。我们利用大型多中心随机对照试验 (RCT) 对严重 AKI（KDIGO 分类的第 3 阶段）的肾脏替代治疗启动策略）对重症患者长期随访研究。本研究的目的是调查长期生存、肾脏结局和健康相关生活质量 (HRQOL)。我们假设一些患有严重 AKI 的危重患者的长期预后不佳。我们还旨在调查 RRT 启动策略对这些结果的影响，因为最近关于该主题的大型随机对照试验没有评估长期结果。

方法

研究设计和患者

AKIKI 试验是一项机构赞助、非盲、前瞻性、多中心、开放标签、两组随机对照试验，于 2013 年 9 月至 2016 年 1 月在法国的 31 个重症室进行。试验的设计和方法先前已发表。根据 KDIGO 3 期分类定义的重度 AKI 患者，与缺血或中毒性攻击背景下急性肾小管坏死的诊断相符，并接受有创机械通气和/或儿茶酚胺输注，随机分配至以下两种 RRT 启动策略之一：早期策略，即在记录 AKI KDIGO 3 状态后 6 小时内启动 RRT；如果发生以下一个或多个事件，则启动 RRT 的延迟策略：血清钾浓度大于 6 mmol/L（或尽管进行良好的药物治疗但仍持续大于 5.5 mmol/L），PH 值低于 7.15纯代谢性或混合性酸中毒的情况，急性超负荷肺水肿产生严重低氧血症，每位患者的初始随访持续时间为随机分组后 60 天。对于本研究，我们将随访时间从第 60 天开始延长，并前瞻性评估生存期、肾脏结局和 HRQOL。在最初的研究中，总共 619 名患者中只有 5 名患者失访。但是，我们通过管理数据检索长期状态。在口头和书面提供信息后获得知情同意。在长期随访期间通过电话联系到的患者被要求口头确认他们的同意。该协议得到了法国重症医学协会伦理委员会和所有参与中心的适当法国法律机构 (Comité de Protection des Personnes d'Ile de France VI) 的批准。患者或其代理人被告知他们可以随时拒绝参与。

数据采集

从试验中的随机化开始每天收集临床和生物学数据，直到出 ICU 或直到初始研究中随机化后 60 天。在本研究中，为了充分评估肾功能过程，我们使用 Cockcroft 公式估计了肾小球滤过率 (eGFR)。我们将 CKD 定义为 eGFR < 60 ml/min。我们确定了随机分组后存活 60 天的所有患者。我们试图通过电话联系到所有幸存的患者（或他们的代理人）。在电话采访中，我们收集最后已知的 Scr 浓度值、对慢性 RRT 的需求，并使用 EuroQol GrouP 5 维度工具 (EQ-5D-5L) 评估了 HRQOL。在考虑 Scr 浓度之前，我们首先排除任何急性事件。这允许排除新的 AKI 发作对该值的影响。如果可用，我们还检索指数住院前 7 至 365 天获得的最近的非急诊科 SCr 浓度，以完善先前在 AKIKI 中收集的基线肾功能。采访者对原始研究治疗分配不知情。我们试图通过电话或电子邮件联系每位幸存患者的全科医生 (GP)。当患者、代理人和全科医生都不在时，我们要求出生地市政厅提供出生证明（法国法律允许），上面注明死亡日期。为避免丢失有关需要长期 RRT（血液透析、腹膜透析或肾移植）的数据。

肾脏结局

由于 CKD 的定义是肾脏疾病持续存在超过 90 天因此所有肾脏结局的评估都超过了这一点。它们包括肾功能恶化 (WRF)，根据基线时的 CKD 状态定义不同。对于基线时的非 CKD 患者，WRF 定义为 CKD 的发生（从 KDIGO CKD 命名法的第 1 或 2 阶段进展到第 3、4 或 5 阶段）对于基线时的 CKD 患者，WRF 定义为从第 3 阶段进展到第 4 或 5 阶段。我们还评估了依赖长期透析和/或受益于肾移植的患者人数。

人力资源生活质量

使用 EQ-5D 问卷评估与健康相关的生活质量，其中包括对行动能力、自我护理、日常活动、疼痛和焦虑的评估，并得出从 0 到 1 的指数值，其中 0 是健康状态等效值死亡和 1 最好的想象状态。负分表示被认为“比死亡更糟”的状态。

统计分析

除非另有说明，否则使用卡方检验或 Fisher 精确检验来比较定性变量。连续变量使用 Student's t-test 或 Wilcoxon test 进行比较。在数据缺失的情况下，我们报告了可用观察值的数量，并且不对缺失值做出任何假设。我们展示了总体样本的结果，并根据随机分组（早期与延迟 RRT 启动策略）进行比较。根据 KaPlan-Meier 方法从随机化到长期随访生成生存曲线。对数秩检验用于比较2组生存曲线。使用 Cox 模型进行单变量和多变量分析以确定与长期死亡率相关的危险因素。模型中包括单变量分析中P< 0.1的变量以及临床上重要的变量，如严重程度、年龄和一些合并症。Schoenfeld 残差在补充附录中提供以检查比例风险假设。我们分析与 WRF 发生相关的危险因素。在这种情况下，我们测试了据报道可能与较差的肾脏结果相关的变量（CKD、CCF、糖尿病、年龄、高血压、严重程度评分）。我们还评估RRT 启动策略和 WRF 之间的潜在关联。由于 WRF 和死亡是竞争事件，因此对每种类型的事件使用单独的 KaPlan-Meier 曲线和比例风险 (PH) Cox 模型（“特定原因分析”）是不合适的，因为审查机制不能被认为是无信息的。为了解 WRF 的发生，我们计算了每种事件类型的累积发生率函数 (CIF)，包括整体和每个感兴趣的因素。CIF 曲线表示特定原因随时间推移的累积失效概率。该分析使用 PH Fine 和 Gray 模型，该模型将 PH Cox 模型扩展到竞争事件的存在。使用子风险比 (SHR) 及其 95% 置信区间估算每个因素对比赛中每种类型事件的影响。我们还绘制一张冲积图，显示患者在基线（严重 AKI 发作之前）和长期随访之间 eGFR 类别之间的移动。所有测试都是双侧的，置信度为 5%。使用 R v.4.1.0 和 Prism v 8.4.2 进行统计分析。

结果

研究患者

在 AKIKI 试验中包括的 619 名患者中，316 名 (51%) 在随机分组后至少存活了 60 天（图 1）。五十名 (16%) 幸存患者在基线时患有 CKD。KaPlan-Meier 估计 AKI 发作后的中位随访时间为 3.35 年（95% CI 2.72 至 3.16；IQR：1.21 至 4.06）。表1描述患者的基线特征。

长期生存

纳入后两年和三年的总生存率分别为 259/619 例患者（41.8%（95% CI，38 至 45.8））和 244/619 例（39.4%（95% CI 35.4 至 43.4））。在长期随访结束时，226 名患者仍然存活，占第 60 天后的总生存率为 226/316 (71.5%)，占最初入组患者的总生存率为 226/619 (36.5%)。图 2A显示了 AKIKI 试验中包括的 619 名患者的总体长期生存率。根据随机分配的 RRT 启动策略，生存率没有差异（图 2 B）。所有筛选变量单变量分析结果见补充附录。表2总结多变量 Cox 模型。对长期死亡率有统计学意义预测的唯一基线变量是年龄（HR 1.02，95%CI 1.01 至 1.03）。

肾脏结局

没有缺失透析依赖和肾移植的数据。在第 90 天后存活的 280 名患者中，有 175 名 (63%) 可获得第 90 天后的 SCr 浓度值。纳入和最新 SCr 浓度评估之间的中位时间为 2.78 年（CI95% 1.58 至 3.14）。在严重 AKI 发作后三年和四年，WRF 的累积发生率分别为 15/175 (8.5% (CI95% 4.0–12.7)) 和 36/175 (20.6% (CI 95% 13.0–28.3))（图 3 A)。在随访结束时，46/175 名患者 (26.2%) 出现 WRF。在这些患者中，7 名在基线时患有 CKD，并最终从 CKD 的第 3 期进展到更高阶段，而 39 名在基线时肾功能正常。根据 RRT 启动策略，WRF 的发生没有差异（图 3 B）。在单变量精细和灰色分析中，没有变量与 WRF 的发生相关（表3）。图4显示 eGFR 在基线和存活患者的长期随访之间的演变。在第 90 天后存活的 280 名患者中，有 6 名在 ICU 停留后仍依赖透析。在中位 2.3 个月（0 至 42 个月）（第 90 天后）后，15 名患者最终需要长期透析 (5%)。没有患者接受肾移植。

人力资源生活质量

在长期幸存者中，80/226 (35%) 人回答了 EQ-5D 问卷。中位指数值为 0.67（IQR 0.40 至 1.00）。将已故患者纳入计算得出中位指数为 0.39（IQR 0.20 至 0.81）（表4）。RRT 启动策略对 HRQOL 结果没有影响（表4）。生存概率。图A显示了所有研究参与者从随机分组到延长随访结束的生存概率的 KaPlan-Meier 曲线。图B显示了根据 RRT 启动策略组，从随机化到延长随访结束的生存概率的 KaPlan-Meier 曲线。WRF 和死亡的累积发病率。图A显示所有研究参与者从第 90 天到延长随访结束的 WRF 累积发生率图B显示了根据 RRT 启动策略组从第 90 天到延长随访结束的 WRF 和死亡的累积发生率。WRF肾功能恶化（根据基线时 CKD 的发生定义非 CKD 患者，以及基线时从第 3 阶段进展到第 4 或 5 阶段的 CKD 患者）。冲积图说明根据 eGFR 从基线到随访结束的 CKD 阶段演变。每个黑条代表基线（图表左侧）和长期随访结束时（图表右侧）的 eGFR KDIGO 阶段。eGFR KDIGO 分期：分期越高表示肾脏疾病越严重。条形的高度代表患者的比例。冲积图显示肾功能从基线到长期随访的演变。每个流的高度代表患者的比例。每个阶段旁边显示患者的数量和比例。在这些患者中，7 名在基线时患有 CKD，并最终从 CKD 的第 3 期进展到更高阶段，而 39 名在基线时肾功能正常。一些患者有明显eGFR 改善。

讨论

在这项前瞻性研究中，对 619 名患有严重 AKI 的危重患者进行随访，中位时间为 3.35 年，最长为 7.39 年。正如之前报道的那样，D60 死亡率为 49%（95% IC 为 43 至 54.2）。在初始研究中存活至第 60 天的患者中有 28.5% 最终死亡。然后，纳入后 3 年的总生存率为 39.4%（95% CI 35.4 至 43.4）。在长期随访期间，超过四分之一的患者出现 WRF。WRF 的发生在随访的头几个月很明显，并且在严重 AKI 发作后 3 年显著增加。然而，需要长期透析的患者比例很小（5%），而且没有患者接受肾移植。冲积图（图 4) 表明终末期肾病 (ESRD) 是所有基线时患有 CKD 且在 AKI 发作后肾功能恶化的患者的最终途径。然后，应对此类患者进行非常仔细的随访，因为肾功能的恶化可能会非常迅速。该人群的 HRQOL 明显受损。最后，根据 RRT 启动策略，长期生存率、肾功能和生活质量没有显著差异。正如可以预料的那样，前 60 天的死亡率很高 (303/619, 49%) ，但在长期随访期间死亡率较低。RENAL 试验报告可比数据（长期存活率为 38%，大多数死亡发生在前 3 个月）。这些观察结果与 AKI 发作恢复后合并症成为对预期寿命影响最大的假设一致。然而，RENAL 研究仅包括接受 RRT 的患者，不包括在 RRT 开始前死亡或康复的严重 AKI 患者，而我们的研究涉及分配给早期或延迟 RRT 开始策略的所有严重 AKI 患者（这允许相当大比例的患者逃避 RRT）。在我们的研究中，很大比例（超过四分之一）的患者在随访期间经历了 WRF。这些数字与一项针对心脏手术患者的研究报告的数字不同。事实上，在该研究中，只有 5.7% 经历过 AKI 并幸存的患者在随访期间发展为 CKD（该研究未提供中位随访时间）。然而，该研究包括具有不同阶段（KDIGO 1 至 3）可逆性 AKI 的人群，而我们的研究仅包括 AKI KDIGO 阶段 3 的患者。最近的一项前瞻性研究 (ASSESS-AKI) 发现与我们的研究一致结果，但仅包括 97 名 AKI 3 期患者，总共 769 名患者（561 名患有 1 期 AKI，111 名患有 2 期 AKI）。我们的研究集中在大的（n = 619) 和 AKI 3 期的同质人群。事实上，发生长期肾脏后果的风险因肾脏损伤的严重程度以及患者的总体严重程度而异。然而，在我们的研究中，最终需要长期透析的一小部分患者 (5%) 与大多数提供 3 年以上随访研究相当。然而，另一项研究报告称，在重症患者群体中，AKI 发作后长期透析的比例更高 (25%) 。这种差异可能是由于该研究中 CKD 患者在入院前的比例很高 (28%)。相比之下，在我们的研究中，只有 19% 的患者之前患有 CKD。所有研究（包括我们的研究）的一个值得注意的警告是，报告肾功能结果源于以下事实：由于肌肉损失，患者在 ICU 停留结束时，eGFR 可能被 Cockcroft 公式高估。这可能是我们的一些患者在我们的研究中进入 CKD 较低阶段的原因（图 4）。另一个重要问题与 AKI 期间 RRT 启动策略的影响有关。由于最近的三项大型多中心研究未显示根据 RRT 启动策略的短期（60 至 90 天）结果有任何差异，因此在严重 AKI 且没有危及生命的并发症的患者中延迟 RRT 启动可能成为标准治疗。在这种情况下，重要的是要评估长期结果，尤其是启动策略是否会影响这些结果中的任何一个。这个问题目前看来是有争议的。事实上，对 ELAIN 试验中包含的患者的随访根据 RRT 启动策略，一年是第一项报告 AKI 初始发作远处死亡率数据的研究。研究结果表明，与延迟组相比，早期策略组在 AKI 期间早期开始 RRT 与 90 天后的死亡率显著降低相关（额外增加 19%，而延迟组为 39%，P = 0.005）。在该研究中，两种策略启动 RRT 的时间差小于 24 小时。对于如此微小的差异对长期结果产生非常重要影响的发现，作者没有提供任何解释。最初的 ELAIN 研究的几个特征与我们的不同。ELAIN 是一项单中心研究，主要包括心脏手术后患者，这些患者具有高比例的体液超负荷和肺水肿恶化，而目前的研究是一项多中心研究，其中包括患有各种疾病的患者，其中大部分患者患有败血症或败血性休克。此外，ELAIN 研究报告分配给早期 RRT 策略 (39%) 和分配给延迟策略 (55%, P< 0.03) 的患者之间的短期（90 天）生存率存在显著差异，而上述 3 -提到的大型多中心随机对照试验（共计 4034 名患者）以及大型（1879 名患者）个体患者数据荟萃分析未报告根据 RRT 启动策略在 D60 或 90 时的死亡率差异。事实上，由于各种原因，在 AKI 期间采用早期 RRT 启动策略的肾脏后遗症风险可能更高。事实上，在 AKIKI和 STARRT-AKI 研究中都观察到采用这种策略会延迟肾功能恢复。这些发现可能表明早期 RRT 策略与 CKD 风险之间存在关联。我们目前的研究无法证实这一假设。总之，目前无法解释 ELAIN 研究与我们的长期结果之间的差异，并强调在得出明确结论之前从更多研究中收集数据的重要性。多项证据表明 AKI 预示着长期风险，尽管本研究中没有报告（心血管事件、脓毒症、骨折风险、CKD 和慢性透析），这使得 HRQOL 评估值得分析。在我们的研究中，HRQL 在 AKI 幸存者中明显受损，得分与 2016 年发表的系统评价中发现的得分相当。最初的 RRT 策略对生活质量没有影响。本研究的主要优势是超过 3 年的延长随访，部分患者随访超过 7 年，并根据危重患者的初始 RRT 时间策略提供长期随访。结果表明，在没有危及生命的情况下，延迟重症患者的 RRT 不会影响长期结果，而且在短期内是安全的。长时间的随访允许确定明确的 WRF。事实上，之前的一项研究表明，患者在 AKI 发作后达到最高 eGFR 需要时间（长达一年），如果随访时间太短，会导致高估 WRF。我们的研究存在一些局限性。首先，在随访时无法获得大量关于肾功能和 HRQOL 的数据，导致数据缺失。由于数据完全随机缺失（入院时患者和家属联系信息缺失），数据收集中不太可能存在偏倚。但是，缺失的数据可能会影响我们结果的准确性；因此，建议谨慎地从这些发现中得出推论。这个问题在所有评估长期肾脏随访的研究中都很常见，我们研究中缺失数据的比例与其他研究相当。其次，我们没有对非 AKI 匹配队列进行基于人群的研究。然后，我们不提供死亡风险、WRF 和 HRQOL 受损的风险比。第三，我们没有评估尿沉渣或蛋白尿，尽管它是 KDIGO 指南中 CKD 分期的重要信息。然而，报告这些数据的研究往往存在缺陷，因为没有将入院后新发现的病例与先前存在的蛋白尿和血尿区分开来。由于我们的研究包括超过四分之一的糖尿病患者，因此很可能会遭遇同样陷阱。

结论

本研究准确记录患有严重 AKI 的危重患者的长期结果。尽管前 2 个月后死亡率显著下降，但死亡人数仍然很多，并且很大一部分幸存者在 3 年多后进展为 CKD 并出现 HRQOL 受损。根据 RRT 启动策略，这些结果没有差异。

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