肝研速览第三十二期丨四大期刊四篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第三十二期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology、Journal of Clinical Medicine、The Lancet Gastroenterology & Hepatologyh的四篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

一项关于2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病、晚期纤维化、肝硬化和肝细胞癌患病率的前瞻性研究

2023年3月，加州大学圣地亚哥分校消化内科NAFLD研究中心的Veeral Ajmera在期刊Journal of Hepatology（IF=30.083）以“A prospective study on the prevalence of NAFLD, advanced fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma in people with type 2 diabetes”为题发表了非酒精性脂肪性肝病相关研究成果，评估了前瞻性招募的2型糖尿病成人队列中晚期纤维化和肝硬化的患病率。

2型糖尿病(T2DM)是非酒精性脂肪性肝病患者进展性肝病的常见危险因素，然而关于T2DM患者中因NAFLD导致的晚期纤维化或肝硬化的前瞻性数据尚有限。基于此，此研究旨在评估T2DM成人队列中晚期纤维化和肝硬化的患病率。

作者纳入了初级保健或内分泌诊所年龄≥50岁的493名T2DM成人患者。参与者接受了标准化的临床研究访问，包括MRI质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)、磁共振弹性成像(MRE)、振动控制瞬态弹性成像(VCTE)和受控衰减参数。NAFLD被定义为排除其他肝病后MRI-PDFF≥5%。晚期纤维化和肝硬化的定义为MRE(磁共振弹性成像)或VCTE(振动控制瞬态弹性成像)上确定的肝脏硬度界值。

结果显示，在纳入患者中，平均年龄和BMI分别为64.6(±8.1)岁和 31.4(±5.9)kg/m2。NAFLD、晚期纤维化和肝硬化的患病率分别为 65%、14%和6%。在多变量调整模型中，根据年龄和性别调整后，肥胖和胰岛素使用与晚期纤维化几率增加相关。29例肝硬化患者中，2例为肝细胞癌，1例为胆囊腺癌。

利用这个年龄≥50岁的T2DM患者表型良好的前瞻性队列，该研究发现年龄≥50岁的T2DM患者晚期纤维化的患病率为14%，肝硬化的患病率为6%。这些数据强调了年龄≥50岁的T2DM成人晚期纤维化及肝硬化的高风险。

摘译自：Ajmera V, Cepin S, Tesfai K, et al. A prospective study on the prevalence of NAFLD, advanced fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma in people with type 2 diabetes[J]. Journal of Hepatology, 2022. 

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 韩雨金 金清龙 报道）

Hepatology

肝线粒体NAD+转运蛋白SLC25A47激活AMPKα介导的脂质代谢和肿瘤发生

2023年2月，清华大学药学院，生物有机磷化学与化学生物学教育部重点实验室的Cheng Ll 在期刊Hepatology (IF=17.298)以“Hepatic mitochondrial NAD+ transporter SLC25A47 activates AMPKα mediating lipid metabolism and tumorigenesis”为题发表了以探究肝线粒体NAD+转运蛋白SLC25A47在肝脏代谢中的生理作用为目标的研究成果。

SLC25A47是一种线粒体载体蛋白，最初在HCC患者的肿瘤中发现，被鉴定为肝细胞癌(HCC)下调载体蛋白。以往研究表明SLC25A47可能参与脂质代谢。然而，其生理功能和底物尚不清楚。该研究旨在研究SLC25A47在肝脏代谢中的生理作用以及潜在底物。

通过对二甲双胍治疗和未治疗的小鼠原代肝细胞进行RNA测序分析，作者发现二甲双胍可以转录激活Slc25a47的表达，继而通过AMPKα，SREBPs调节脂质代谢稳态。采用Slc25a47敲除、过度表达和DEN诱导的HCC小鼠模型等方法，他们分析了Slc25a47调节脂质代谢和HCC发展的分子机制。此外，作者还构建了人类SLC25A47的同源性模型，并对人类代谢产物进行了虚拟筛选，被摄取实验证实NAD+是SLC25A47的底物。

他们的研究表明，SLC25A47是一种肝细胞特异性线粒体NAD+转运蛋白，其缺乏时，NAD+转运降低，继而SIRT3活性降低，AMPKα活性受到抑制，并通过AMPKα-SREBPs信号通路促进脂质合成，导致脂质滴在肝脏中积聚，最终导致NAFLD和HCC的发生。SLC25A47是二甲双胍的药理学靶点之一，通过AMPKα调节脂质稳态，并可能作为治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和HCC的潜在药物靶点。

摘译自：Cheng L, Deepak R N V K, Wang G, et al. Hepatic mitochondrial NAD+ transporter SLC25A47 activates AMPKα mediating lipid metabolism and tumorigenesis[J]. Hepatology, 2023: 10.1097.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 董美丽 温晓玉 报道）

Journal of Clinical Medicine

RANKL与中国PCOS女性NAFLD风险增加独立相关：一项横断面研究

2023年1月，上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌代谢科的Nan Lu在期刊Journal of Clinical Medicine (IF=4.964)以“RANKL Is Independently Associated with Increased Risks of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Chinese Women with PCOS: A Cross-Sectional Study”为题发表NAFLD的研究成果，探讨RANKL与PCOS女性中NAFLD风险增加的可能关联。

在PCOS女性中，NAFLD的发病率较非POC女性明显升高。尽管各种研究表明胰岛素抵抗和高雄激素血症促成NAFLD的重要因素，但PCOS患者发生NAFLD的潜在机制仍不完全清楚。有相关研究提示RANKL与胰岛素抵抗相关，并且与NAFLD发病机制之间存在潜在联系，所以本研究评估了RANKL在中国PCOS女性中发生NAFLD的作用。

作者纳入了新诊断为多囊卵巢综合征(PCOS)的患者。根据影像学检查评估这些PCOS患者是否存在脂肪肝。将PCOS患者分为2组，PCOS合并NAFLD组与PCOS未合并NAFLD组。在288名患者中，合并NAFLD患者142人，未合并NALFD患者146人。与未合并NAFLD受试者相比，合并NAFLD的PCOS患者有着更高平均年龄、体重指数(BMI)、腰围(WC)以及更差的代谢状况。超敏C反应蛋白、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的浓度随RANKL三分位数的增加而增加(P=0.023、P=0.026，P=0.035)。在调整混杂因素(包括人口、代谢标志物和性激素)后发现，RANKL(每SD变化)与NAFLD风险(OR=1.545，95%CI=1.086-2.199)之间存在显著的正相关。按年龄、BMI和WC进行亚组分层的多变量逻辑分析显示出相同的趋势。与超重/肥胖受试者相比，RANKL和NAFLD之间的正相关在BMI<24 kg/m2的消瘦患者中更为突出(OR=1.70，95% CI=1.06–2.75)。

本研究显示了RANKL在中国PCOS女性中发生NAFLD的作用结果。研究结果表明，在调整人口、代谢特征和性激素后，较高的RANKL水平与NAFLD风险增加独立相关。

摘译自：Lu N, Shan C, Fu J R, et al. RANKL Is Independently Associated with Increased Risks of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Chinese Women with PCOS: A Cross-Sectional Study[J]. Journal of Clinical Medicine, 2023, 12(2): 451.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 田雨 温晓玉 报道）

The Lancet Gastroenterology & Hepatologyh

利福昔明-α治疗酒精相关性肝病（GALA-RIF）患者肝纤维化：一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验

本研究旨在比较利福昔明-α与安慰剂在酒精相关性肝病患者中的疗效和安全性。

GALA-RIF是一项由研究者发起的、随机、双盲、安慰剂对照、单中心、2期试验，在丹麦奥登塞大学医院进行GALA-RIF研究中共有136名患者，所有患者均为白人，根据前6个月的纤维化阶段和戒酒情况进行分层，并随机分配到利福昔明-α组(n=68)或安慰剂组。各治疗组之间和两个人群之间的人口统计学和基线临床特征相似。

从基线到主要终点第18个月，在符合方案的分析中， 利福昔明组有26%、安慰剂组有28%的患者纤维化程度减低(P=0.83)，利福昔明组有24%、安慰剂组有43%的患者纤维化程度增加(p=0.044)；在修改的意向治疗分析中，利福昔明组有22%、安慰剂组有23%的患者纤维化程度减低(P=0.91)，利福昔明组有19%、安慰剂组有35%的患者纤维化程度增加(P=0.055)；两组的不良反应无差别。

结论：在酒精相关性肝病患者中，利福昔明-α可能会减少肝纤维化的进展。这些发现值得在多中心3期试验中予以证实。

摘译自：Israelsen M, Madsen B S, Torp N, et al. Rifaximin-α for liver fibrosis in patients with alcohol-related liver disease (GALA-RIF): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2023.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 渠文静 郭晓琳 报道）

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