国内首款治疗EGFR ex20ins突变口服靶向药，近日首处落地

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撰文 | Sissi

近日，我国首个获批用表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向口服创新药物琥珀酸莫博赛替尼胶囊开出首张处方，正式进入临床应用阶段，为我国EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来生存新希望。

据国家药品监督管理局（NMPA）2023年1月13日发布的药品批准证明文件送达信息显示，武田制药公司研发的靶向EGFR ex20ins突变的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）莫博赛替尼获批上市，该药适用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次获批的关键性研究是基于其全球Ⅰ期、Ⅱ期以及EXCLAIM延展队列研究[1]，结果显示莫博赛替尼显著改善含铂化疗经治的EGFR ex20insNSCLC患者生存获益，中位无进展生存期（mPFS）达7.3个月，中位总生存期（mOS）延长至20.2个月。

图1 NMPA官网截图

EGFR ex20ins突变是EGFR靶点的第三大突变[2]。由于EGFR ex20ins突变形成的空间位阻，导致了药物结合口袋变小，且该突变同EGFR野生型的结构高度相似，为该靶点药物的研发带来了极大的困难。莫博赛替尼是针对于EGFR ex20ins设计的高选择性，不可逆结合和持久作用的小分子TKI，在药物结构上进行了创新，专门针对EGFR ex20ins突变设计，在嘧啶环上引入了异丙酯基团形成柔性单环核心，可以更有效地与EGFR ex20ins突变结合，具有精准选择和高度亲和的优势。

莫博赛替尼获批基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02716116），共纳入了114例含铂化疗经治的EGFR ex20ins突变患者（PPP），由剂量递增研究（n=6）、扩展队列（n=22）以及EXCLAIM延展队列（n=86）三部分组成，进行综合分析。研究结果显示莫博赛替尼为含铂化疗经治EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来显著的生存获益，且安全性良好[1]：

mPFS：7.3个月（95% CI：5.5‒9.2）。  

mOS：20.2个月（95% CI：14.9-25.3）。  

客观缓解率（ORR）：独立评审委员会（IRC）评估为28%，研究者（INV）评估为35%。  

疾病控制率（DCR）：78%。  

缓解持续时间（DoR）：15.8个月。  

图2 PFS和OS生存曲线图（截图来自2022 ESMO）

肺癌在我国恶性肿瘤发病率及死亡率居于首位。其中，NSCLC是肺癌最常见的类型，EGFR ex20ins突变发生率约占中国所有NSCLC的2.3%[3]。对比常见EGFR突变，EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的生存预后更差，1年无进展生存（PFS）率仅为13%，5年生存率仅为8%[4]。目前临床上针对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的治疗是以铂类为基础的化疗为主，长期缺乏有效的治疗方案。随着莫博赛替尼正式进入临床应用阶段，极大地满足了这类人群对于针对性靶向药物的迫切需求，带来了显著的长生存获益，为EGFR ex20ins晚期NSCLC开启了靶向治疗新纪元。

参考文献：

[1] Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion(ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). 2022ESMO,988P.

[2] Qin Y, Jian H, Tong X, et al.Variability of EGFR exon 20 insertions in 24 468 Chinese lung cancer patients and their divergent responses to EGFR inhibitors. Mol Oncol. 2020 ;14(8):1695-1704.

[3] Fang W,et al.BMC Cancer.2019 Jun 17;19(1)：595.

[4] Lyudmila Bazhenova,et al.Lung Cancer.2021 Dec;162:154-161.

本文首发：医学界肿瘤频道

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