关键炎症介质TL1A，炎症性肠病黑马

2022年12月7日，Prometheus Biosciences宣布其TL1A单抗PRA023在两项II期研究中均取得积极成果，股价大涨165.67%，有望成为炎症性肠病的黑马选手。

TNF配体相关分子1A(TL1A)属TNF超家族成员，也称为TNFSF15，是一种2型跨膜蛋白，主要由内皮细胞表达。

TL1A与其受体死亡受体3 (DR3) 结合，激活下游信号，然后参与先天性和适应性免疫稳态。

[1]

TL1A能够介导炎症和纤维化，在T细胞介导的炎症性自免疫疾病，如类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和银屑病等患者的血清和体液中均可以检测到sTL1A，是炎症的关键介质。

目前，TL1A靶向药中进展较快的是Prometheus和辉瑞，均已迈入临床II期。Prometheus针对UC和克罗恩病的两项II期的积极数据，将支持今年启动III期注册临床。

辉瑞RVT-3101

2022年12月1日，辉瑞宣布与Roivant合资成立Vant公司，专注于TL1A单抗RVT-3101在UC及其他炎症和纤维化疾病中的开发和商业化。

RVT-3101是一种针对TL1A的全人类单克隆抗体，目前正处于溃疡性结肠炎（UC）的大型全球2b期临床中。

此前公布的2a期试验中，最常见的AE是UC疾病加重和关节痛（各6人），有4个严重的AEs，没有死亡。

第14周，内窥镜改善率（EI）为38.2%。

PrometheusPRA-023

Prometheus最初叫Precision IBD，旨在专注于炎症性肠病（IBD）药物开发。

PRA023是一种IgG1人源化单克隆抗体，可阻断TNF类配体1A（TL1A）。PRA023对人TL1A具有高亲和力和特异性，主要用于治疗溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病和系统性硬化症相关的间质性肺部疾病（SSc-ILD）。

PRA023与辉瑞TL1A药物不同之处在于，PRA023能有效结合和中和TL1A的活性三聚体形式和非活性单体形式，以实现更稳定的靶标结合。

ARTEMIS-UC 2期旨在评估PRA023对常规或先进治疗失败的中重度活动性UC患者的疗效和安全性。

Cohort 1达到了主要和所有排名靠前的次要终点，包括临床、内镜、组织学和患者报告的结果指标。

PRA023组100%患者完成Cohort 1研究。

PRA023组主要终点临床缓解率为26.5%，安慰剂组仅1.5%；次要终点经安慰剂调整的内镜改善率为30.8%。

安全性上，PRA023组没有治疗突发的严重不良事件（SAE）、AE、严重AE、机会性感染或输液反应的报告。与安慰剂相比，PRA023组唯一发生在两个以上患者身上且频率较高的AE是COVID-19（分别为5/68 [7.4%] 和3/67 [4.5%]）。

APOLLO-CD 2a期旨在评估在常规或生物治疗失败的中重度活动性克罗恩病参与者中的安全性和有效性。

PRA023组临床缓解率49.1%（VS 安慰剂16%）。

耐受良好，无SAE和药物相关AE。

PRA023针对UC和CD的3期研究预计在2023年开展。

总结来看，PRA023在UC和CD治疗中都展现了优异的疗效和安全性。其中治疗UC的药物临床缓解率多处于10-15%，而PRA023可达到25%，PRA023具有成为同类最优的潜力。

*：辉瑞数据未经安慰剂调整

目前炎症性肠病领域仍然存在严重的未满足临床需求，Roivant公司首席执行官表示：这不是我们与Prometheus的竞争，而是我们与这个领域的抗争。

参考：doi :10.3389/fimmu.2022.891328