谢雯教授：特殊表型的药物性肝损伤

药物性肝损伤（DILI）是人体最常见和最严重的药物不良反应之一，部分严重者会出现肝衰竭甚至死亡。不同药物所致肝损伤的临床表现各异，严重程度不尽相同，大多数DILI患者没有症状或症状较轻。根据临床表现、病程和发病机制，可将DILI进行多种分型。根据病程，DILI可分为急性DILI和慢性DILI。根据发病机制，DILI可分为固有型、特异质型和间接损伤型。全面了解DILI的临床表现和分型方式，有助于揭示其发病机制，以及时诊断和治疗[1]。

在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会上，首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授与我们一同分享了“特殊表型的药物性肝损伤”，内容分别从“DILI表型的指南对比、特殊表型的DILI病例、DILI治疗的次生灾害”三方面进行阐述。肝胆相照平台对精华内容进行提炼整理，供临床医生参考。

01、DILI表型的指南对比

对于DILI来说，特异质性是各大指南中共同关注的问题，在EASL2019年指南当中也主要针对特异质性[2]。在新英格兰杂志中一文献报道：DILI的类型除了直接肝毒性、特异质肝毒性外，还提出了间接肝毒性的分型。在间接肝毒性中包括了靶免治疗导致的肝损伤[3]。

在不同指南中DILI表型存在差异。2019年EASL指南当中，DILI表型共有10个，主要按病理进行分类。2021年ACG指南当中表型分为三型：固有型DILI、特异质型DILI、慢性DILI[4]。

02、特殊表型的DILI病例

慢性DILI

一项回顾性研究中提到慢性DILI在中国的状态：29478例患者中，3371例为DILI，占比13%。其中，DILI与性别相关，女性多见；既往存在慢性肝病人群更容易发生DILI。导致DILI的药物除了中药外，还包括抗结核药物等。此外，慢性肝损伤死亡病例多于急性肝损伤。国外DILI的发生率为4.1%-14%，诊断需除外其他慢性肝病，其诊断的因果关系评估最常用的工具是Rousel-Uclaf（RUCAM）评估方法[5]。

布洛芬导致胆管消失综合征(VBDS)

病例分享：40岁女性患者，主因“皮肤、巩膜黄染1月余”于2017年2月8日入院。2017年2月3日外院查肝功能提示ALT 382U/L，AST 223U/L，DBil 56 μmol/l，GGT 1346 U/L，ALP 1702 U/L。既往1年前因存在“子宫腺肌症”开始出现月经量多，半年前开始出现“痛经”，间断口服“布洛芬缓释片”治疗，每月口服600mg 1-2次。住院后再次完善肝功能提示GGT、ALP明显升高，TG 3.59mmol/L，HDL-C 6.4mmol/L，LDL-C35mmol/L, TCHO 42mmol/L、PTA 91%。腹部超声提示肝大、肝弥漫性病变、脾大、胆囊结石。2017年3月16日住院5周时行肝穿刺活检可见汇管区胆管缺失。出院诊断为：药物性肝损伤，胆汁淤积型，急性，RUCAM8分（很可能），严重程度4级；胆管缺失症。

出院后随访1年期间监测ALP、GGT、ALT、TBil反复异常，病情无好转，同时出现血脂异常，表现为总胆固醇、血脂明显升高；2017年10月10日患者再次行肝穿刺活检仍提示胆管缺失，病情未能得以恢复。

在该病例的鉴别诊断中需考虑PSC、PBC、Alagille综合征、良性复发性肝内胆汁淤积、朗格罕氏组织细胞增多症、特发性成人肝内胆管缺失症、药物性肝损伤、AIH。

胆管消失综合征（VBDS）是诸多因素引起的、以肝内胆汁淤积为主要临床表现的综合征，病例特征为肝穿标本中汇管区小动脉伴行的小叶间胆管消失＞50%，临床表现包括乏力、厌食、瘙痒、高胆固醇血症、黄色瘤、脂溶性维生素缺乏、ALP及GGT显著升高、高直接胆红素血症和转氨酶轻度升高。主要病因包括：先天性和遗传性疾病（Alagille综合征）、免疫因素（PBC、PSC、结节病、肝移植）、肿瘤因素（霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤）、药物和毒物、感染（CMV和HCV、胆道梗阻）、缺血缺氧、特发性成人肝内胆管缺失症。报道布洛芬导致的VBDS文献较少，既往病例中以儿童病例报告为主。

根据以上简述，上述病例中存在以下问题：胆汁淤积是否是导致胆固醇升高的原因？胆汁淤积合并高胆固醇血症是否需要进行降脂治疗？

胆汁淤积是高胆固醇血症的重要因素，因为胆汁淤积影响胆固醇的吸收，形成Lipoprotein-X（Lp-X）。Lp-X并非血脂，为其类似物，因此该类高胆固醇血症并非意味高血脂。

那么，在该病例中是否需要进行降脂治疗呢？在治疗当中观察到，进行降脂治疗指标下降，但停药后则再次升高。在指南[6]中提到：大多数他汀类药物被排泄到胆汁中，胆汁淤积性肝病可能导致药物毒性累积。他汀类药物在胆汁淤积的情况下必须谨慎使用，建议测定ApoB-100浓度以确定降脂治疗的必要性。因此，通过该病例提示：布洛芬导致VBDS，产生胆汁淤积，出现胆固醇异常升高的机制需要进一步明确。

03、DILI治疗的次生灾害

在DILI治疗中建议使用激素，在激素治疗过程中可能发生继发性感染。

病例分享：47岁女性患者，于2019年5月27日入院。入院前1月余服用中药汤剂，出现重度眼黄、尿黄，院外已予甲强龙治疗10天（甲强龙 80mg qd 1天-40mg qd 6天-甲泼尼龙 20mg qd 3天）。住院后完善检查后乙肝诊断明确，但DILI诊断不能除外，经判断激素治疗不一定能减轻肝功能损伤，因此后期再次减少激素剂量。

在减量过程中患者出现发热（37.6℃）伴左眼结膜充血、视物模糊、黄疸下降，考虑存在严重眼内炎，可能包括了细菌、真菌、结核、支原体、病毒等感染。该患者首次眼底检查中发现双眼均发生内源性眼内炎，行左眼前房穿刺并外送高通量测序后考虑白色念珠菌感染导致的真菌性眼内炎。在激素减量、伏立康唑抗真菌等治疗后，右眼症状好转，左眼恢复较慢。此后在2019年8月2日行左眼晶状体、玻璃体切除术。

在DILI、免疫治疗的人群中，使用激素治疗过程中出现继发性感染，尤其是眼内炎，对患者生活造成较大影响。该患者在术后4周进行随访，左眼仅有光感；右眼病灶消失，视力为0.8；肝功能基本恢复正常。因此，DILI病例在激素治疗过程中可能出现无法预料的次生灾害。

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[1] 杨婉娜,谢雯.药物性肝损伤的临床表现和分型[J].临床肝胆病杂志,2021,37(11):2525-2529.

[2] EASL CPG DILI. J Hepatol 2019;70:1222-61.

[3] Jay H. Hoofnagle, M.D. and Einar S. Bjŏrnsson,M.D. Drug-Induced Liver Injury----Types and Phenotypes. N Engl J Med 2019;381:264-273.

[4] ACG Clinical Guideline:Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol 2021;116:878-898.

[5] Nicholas A. Hoppmann, MD et al. Drug-Induced Liver Injury in the Setting of Setting of Chronic Liver Disease. Clin Liver Dis 24(2020)89-106.

[6] World J Hepatol. 2016 Aug 8;8(22):924-932.

专家简介

谢雯 教授

主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学附属北京地坛医院、国家传染病医学中心（北京）肝病中心主任，北京医学会肝病学分会候任主任委员，中国防痨协会结核病与肝病专业分会副主任委员，中国毒理学会临床毒理学分会副秘书长，中华医学会肝病学分会肝炎学组委员，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员，担任国家科技奖励评审专家，国家自然科学基金评审专家，《肝脏》《临床肝胆病杂志》等多家杂志编委及多家SCI杂志审稿专家。主持及参与国家自然科学基金5项，主持北京市科委及首都医学发展科研基金重点支持及面上项目8项。重点研究领域在失代偿期肝硬化患者的再代偿研究及脂肪性肝病、药物性肝损伤的临床及基础研究。以第一及通讯（含共同）作者发表SCI文章 21篇（含Journal of Hepatology、Clinical Gastroenterology and Hepatology、Cellular and Molecular Life Sciences等杂志）；主编参编专著8本。

整理/肝胆相照平台 审校/谢雯教授

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