2023 ESMO TAT | 4项Oral研究点亮肿瘤靶向

摘要

2023年ESMO靶向抗癌治疗大会（2023 ESMO TAT）于当地时间3月6日至8日在法国巴黎举行，TAT大会是一场聚焦于早期临床试验的盛会，素有“肿瘤Ⅰ期试验之家”的美誉。本次大会上，Proffered Paper专场带来4项Oral研究最新进展，CCMTV小编特此整理，以飨读者。

1、首个PARP7抑制剂RBN-2397治疗晚期实体瘤患者的首次人体Ⅰ期研究（27O）；

2、FGFR1-3抑制剂CPL304110在FGFR失调晚期实体恶性肿瘤患者中的ⅠA期研究初步结果（46O）；

3、编码白细胞介素-12的重组新城疫病毒MEDI9253联合度伐利尤单抗用于部分晚期/转移性实体瘤患者的Ⅰ期研究（109O）；

4、Ⅰ期DRAGON试验中潜在TGFβ1抑制剂SRK-181的安全性、药代动力学、疗效和生物标志物结果（1O）。

首个PARP7抑制剂RBN-2397治疗晚期实体瘤患者的首次人体Ⅰ期研究

RBN-2397是首个PARP7抑制剂，可恢复Ⅰ型干扰素信号并诱导适应性免疫应答。在鳞癌和选定的其他肿瘤类型中PARP7表达升高，确定了RBN-2397的潜在目标人群。

研究方法

剂量递增阶段，晚期实体瘤患者接受RBN-2397治疗，随后在3个肿瘤特异性队列中进行剂量扩展：肺鳞癌（SCCL）、头颈部鳞癌（HNSCC）和激素受体阳性乳腺癌（HR+ BC）。

研究结果

在剂量递增阶段，50例患者接受25mg~500mg BID的剂量，推荐2期剂量（RP2D）为200mg BID。初步观察到抗肿瘤活性，HR+ BC患者中的1例患者达到部分缓解（PR），10例达到疾病稳定（SD）>4个月。截至2022年7月2日，31例患者在3个剂量扩展队列中接受200mg BID治疗：SCCL（n=13）、HNSCC（n=10）和HR+ BC（n=8）。患者中位年龄为66岁，既往中位4线经治。SCCL队列中疗效可评估患者的疾病控制率（DCR）为44%，HNSCC队列的DCR为71%，HR+ BC队列的DCR为29%。整体研究人群（n=81）中，RBN-2397相关不良事件（AE，所有等级>10%）为味觉障碍（40%）、疲劳和恶心（各20%）和食欲下降（14%）；3/4级AE（≥2例）为腹泻、贫血和AST升高（各3%）。未观察到明显的慢性毒性。生物标志物分析显示，PARP7在所有评估的基线活检中表达，肿瘤细胞中的表达始终高于基质细胞。治疗时活检证实了RBN-2397治疗后的适应性免疫诱导，这一点可以通过大多数肿瘤类型患者CD8+ T细胞和/或颗粒酶B的表达增加来证明。

结论

RBN-2397耐受良好，在剂量递增和扩展队列均观察到初步抗肿瘤活性。生物标志物研究证实了RBN-2397的免疫调节机制，并支持其正在开展的、联合帕博利珠单抗治疗的试验（NCT05127590）。

FGFR1-3抑制剂CPL304110在FGFR失调晚期实体恶性肿瘤患者中的ⅠA期研究初步结果

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的下调与多种癌症的发生和发展有关。CPL30410是一种新型的口服FGFR 1-3酪氨酸激酶抑制剂，其Ⅰ期临床研究旨在评估CPL304110的安全性、耐受性、确定RP2D、剂量-疗效的关系以及药代动力学。

研究方法

晚期实体恶性肿瘤患者在ⅠA期研究中的28天周期内接受剂量递增的CPL304110，1~4组（未筛查FGFR异常的患者）接受12.5mg~100mg QD，5~6组（FGFR异常患者）接受175mg QD或BID。

研究结果

21例患者纳入ⅠA期研究。最常见的治疗相关AE包括贫血（19%）、眼毒性（19%，发生于中位给药48天时）和干眼症（14.3%）。仅1例患者（4.8%）发生≥3级药物相关AE，截至目前没有患者出现剂量限制性毒性（DLT）。

3例患者达到PR，分别为肺鳞癌、基底细胞癌和胆管癌，另外11例患者达到SD。1~6组的客观缓解率（ORR）为14.3%，而FGFR异常患者（5~6组）的ORR更高，为37.5%。初步结果表明，CPL304110积聚和线性药代动力学的可能性很低，但这些结果需要更多患者的数据来证实。

结论

上述早期研究结果表明，对于多线经治的FGFR异常晚期实体恶性肿瘤患者，CPL304110的毒性可耐受，疗效令人鼓舞。RP2D的最终选择将在ⅠB期研究结束后进行。

编码白细胞介素-12的重组新城疫病毒MEDI9253联合度伐利尤单抗用于选定的晚期/转移性实体瘤患者的Ⅰ期研究

MEDI9253是一种结合IL-12转基因的新城疫病毒（rNDV），它在肿瘤细胞中复制，导致细胞溶解、IL-12的局部表达以及T和NK淋巴细胞的活化。因此，它可能通过启动抗肿瘤反应来影响免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。本次报道了首次人体试验的中期结果。

研究方法

开放标签、Ⅰ期研究旨在评估MEDI9253单药单剂（108、109和1010  Focus-Forming Units or FFU）或多剂联合度伐利尤单抗用于选定的晚期/转移性实体瘤患者。主要终点为安全性和耐受性，关键次要终点包括初步活性、药代动力学、药效动力学。

研究结果

纳入40例患者，中位年龄57.5岁。34例患者接受多剂治疗：4例患者接受109 FFU序贯度伐利尤单抗（SD1组），20例患者接受1010 FFU序贯度伐利尤单抗（SD2组），10例患者接受1010 FFU同步度伐利尤单抗（SD3组，RP2D）。在13例患者中观察到29起3~4级毒性事件。SD2组输注后的Cmax为6.3 Log10 copies/mL，SD1组和SD2组输注后12小时的血浆IL-12水平达到平均Cmax 143.79 pg/mL和168.93pg/mL。用RT-PCR在4/13例（31%）患者的肿瘤中检测到NDV基因组拷贝。MEDI9253使15%的患者肿瘤CD8+ T细胞频率提高2倍以上，并提高PD-L1表达。8/10例患者接受RP2D剂量联合度伐利尤单抗疗效可评估，包括1例经治黑色素瘤患者达到PR，4例维持SD。

结论

MEDI9253联合度伐利尤单抗在研究人群中产生了适度的临床疗效。RP2D下1010 FFU与度伐利尤单抗是可行且安全的。MEDI9253可使患者肿瘤CD8+ T细胞浸润和PD-L1表达增加。

Ⅰ期DRAGON试验TGFβ1抑制剂SRK-181的安全性、药代动力学、疗效和生物标志物结果

SRK-181是一种全人源化IgG4单克隆抗体，可选择性结合潜在的转化生长因子β1（TGFβ1）。TGFβ1活化与PD-1/L1阻断的原发性耐药有关。与广泛的TGFβ抑制剂相比，在为期4周的GLP毒理学研究中，观察到SRK-181具有更好的安全性（无心脏毒性）。

研究方法

NCT04291079是一项多中心、正在进行中的Ⅰ期研究，以3+3剂量递增的设计，评估A1部分：SRK-181 80~3000mg Q3W和2000mg Q2W治疗晚期实体瘤患者；A2部分：SRK-181 240~2400mg Q3W+PD-1/L1抑制剂治疗既往对PD-1/L1抑制剂无响应的患者；B部分：扩展应用SRK-181 1500mg Q3W或1000mg Q2W+PD-1/L1抑制剂治疗对PD-1/L1抑制剂耐药的非小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、肾透明细胞癌（ccRCC）或其他晚期实体瘤患者。

研究结果

截至2022年12月2日，A1部分纳入19人，A2部分纳入15人，未见DLT。患者既往中位4线经治。

A1部分中，最常见的治疗相关AE（＞10%）为疲劳（16%）、食欲下降和恶心（各11%）。8例患者达到SD。所有3例卵巢癌患者在25~42周内保持SD。

A2部分中，最常见的治疗相关AE（＞10%）为斑丘疹性皮疹（33%）、瘙痒（27%）、皮疹（20%）、腹泻和类天疱疮（各13%）。1例PD-1耐药的ccRCC患者接受800mg剂量治疗达到PR，并在研究中持续30周。在9例达到SD的患者中，5例持续SD超过16周。SRK-181治疗导致循环TGFβ1水平升高，表明了靶向作用。

B部分的入组还在进行中，ccRCC队列目前有9例患者，在PD-1耐药的ccRCC患者中，2例达到PR。

结论

SRK-181作为单药或联合PD-1/L1抑制剂都是可耐受的。SRK-181 3000mg Q3W和2000mg Q2W单药，以及2400mg Q3W联合治疗时均未观察到DLT。在PD-1耐药的ccRCC患者中观察到3例PR的初步疗效。

参考文献

REFERENCES

1. Timothy A. Yap, et al. First-in-class first-in-human phase I trial of RBN-2397 in patients with advanced solid tumors validates PARP7 as a novel anticancer therapeutic target. 2023 ESMO TAT. Abs 27O.

2. Iwona Lugowska, et al. Preliminary results from a phase IA trial of selective FGFR1-3 inhibitor CPL304110 in patients with FGFR-deregulated advanced solid malignancies. 2023 ESMO TAT. Abs 46O.

3. Sophie Postel-Vinay, et al. Phase I study of MEDI9253, a recombinant Newcastle Disease Virus encoding interleukin-12, in combination with durvalumab in participants with select advanced/metastatic solid tumors. 2023 ESMO TAT. Abs 109O.

4. Timothy A. Yap, et al. Safety, pharmacokinetics, efficacy, and biomarker results of SRK-181 (a latent TGFβ1 inhibitor) from a phase I trial (DRAGON trial). 2023 ESMO TAT. Abs 1O.

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