免疫疗法接连受挫，激素治疗势头正劲——谁才是晚期前列腺癌隧道尽头里的光？

免疫治疗方法现在是许多实体瘤治疗的组成部分。然而，迄今为止，将免疫治疗整合到前列腺癌治疗中的尝试一直令人失望。这是由于高度免疫抑制的“冷”肿瘤微环境，其特征包括缺乏细胞毒性T细胞、髓源性抑制细胞或调节性T细胞数量增加、肿瘤抗原数量减少或抗原呈递缺陷。其结果是许多已建立的免疫治疗方法(如检查点抑制剂)的疗效降低。然而，对肿瘤-免疫系统相互作用的潜在机制的理解不断加深，为未来优化免疫治疗策略带来了希望。本文中，小编将跟随各位探讨晚期前列腺癌两种主要疗法，以及未来可能产生良好临床效果方案的展望。

一、前列腺癌的治疗概述

前列腺癌(PCa)是男性第二大恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。在转移性肿瘤方面，近年来取得了巨大进展。因此，对于转移性hormone-naïve PCa，推荐采用雄激素剥夺治疗(ADT)和新型激素药物(NHA)或多西他赛化疗的联合治疗。关于由ADT、多西他赛、阿比特龙或darolutamide组成的三联疗法与单独激素化疗相比，显示出临床显著的生存获益，并将设立新的标准，特别是对于高危患者。在去势抵抗性患者中，其他治疗方案包括卡巴他赛、PARP抑制剂和PSMA放射配体疗法。然而，由于对现有的标准治疗产生耐药性，晚期患者的预后仍然较差。因此，迫切需要新的治疗方法。

二、免疫疗法-mCRPC走不出的困境

在过去的十年里，利用病人的免疫系统来对抗肿瘤的想法已经彻底改变了抗癌治疗领域。事实上，免疫治疗方法在几种高度免疫原性的癌症中取得了成功，这些癌症通常被称为“热肿瘤”。因此，针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)和/或程序性死亡受体-1 (PD-1)/PD-1配体(PD-L1)轴的免疫检查点单药治疗或联合方案已成为多种恶性肿瘤的各种一线标准治疗的组成部分。相反，所谓的“冷肿瘤”，如前列腺癌(PCa)，具有免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，导致对免疫治疗的反应非常有限。事实上，到目前为止，免疫疗法在前列腺癌中的疗效普遍令人失望。迄今，尽管进行了大量努力，西普鲁塞尔T仍是在一项随机3期临床试验中获得显著生存获益的唯一免疫治疗药物。

三、前列腺癌的免疫疗法

01、基于疫苗的治疗方法

疫苗接种策略是基于免疫系统对特异性肿瘤相关抗原(TAA)的激活，例如前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)或前列腺干细胞抗原(PSCA)。疫苗与共刺激分子一起应用或负载在患者的免疫细胞上，被APC细胞识别，加工后与MHC 1类分子一起呈递给CD8细胞，使其变成细胞毒性T效应细胞。到目前为止，各种疫苗接种方法已经在前列腺癌中进行了测试，包括基于细胞的疫苗，肽疫苗，病毒/细菌疫苗，以及基于DNA或rna的疫苗。

02、检查点抑制剂

虽然在未经选择的PCa患者中对免疫CI进行的初始试验未能证明显著的临床获益，但单个PCa患者表现出了令人印象深刻的持久缓解。这带来了希望，即经过适当的基于生物标志物的预选后，免疫疗法可能是一种潜在的治疗选择。

3.2.1 Anti-CTLA-4抗体

在对mCRPC患者进行的两项3期临床试验中，抗ctla -4抗体伊匹单抗治疗未能证明OS获益。接下来，在化疗前无内脏转移的轻度或无症状mCRPC患者中评估了伊匹单抗单药治疗。使用与之前试验相同的治疗方案，免疫治疗同样无生存获益，然而，PFS和PSA应答率的改善提示在一个患者亚群中具有抗肿瘤活性。

有趣的是，一些长期缓解的患者有特别的临床获益，这就提出了合适的选择标准的问题。在这一小部分患者中，TMB增加与伊匹木单抗的临床应答改善无关。T细胞对PSMA、PAP和癌症新抗原的反应仅在预后良好的患者队列中观察到。

3.2.2 PD-1 / PD-L1抑制剂

单独靶向PD-1/PD-L1轴在未经选择的患者人群中取得了有限的成功。因此，在一项1/2期篮式试验中，与非小细胞肺癌、黑色素瘤或肾细胞癌患者相比，纳武利尤单抗治疗PCa患者(n = 17)的疗效显著较低。

在一项1期试验中，研究者在接受西普鲁塞- t或恩杂鲁胺治疗的35例mCRPC进展患者中评估了PD-L1抗体阿替利珠单抗。2例患者达到PR，其中1例患者同时存在MSH2和MSH6缺失，考虑为MMR缺陷。PSA缓解率为8.6%，总体中位OS为14.7个月，1年OS率为52.3%。虽然生物标志物分析表明阿替利珠单抗激活免疫应答，但未发现与疗效相关的一致生物标志物。

细胞周期素依赖性激酶12 (CDK12)及其因双等位基因突变(在高达6.9%的mCRPC患者中普遍存在)导致的功能丧失导致严重的基因组不稳定，随后由于广泛的基因融合导致高载量的免疫原性新抗原。在一项回顾性分析中，33%既往接受过大量治疗的患者接受PD-1抑制剂治疗后PSA缓解。这种免疫原性可能是进一步研究mCRPC免疫治疗效果的一个有效的预测生物标志物。

四、前列腺癌的雄激素抑制治疗

20世纪40年代，Charles Huggins发现转移性PCa患者对雄激素剥夺治疗(ADT)有应答，这最终启动了PCa的治疗。几乎所有患者对ADT有反应;然而，缓解持续时间从数月到数年不等。此后，疾病进展到一个致命的阶段，称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。2004年，紫杉类化疗药物多西他赛首次被证实可以延长转移性CRPC (mCRPC)患者的生存期，并成为mCRPC的标准治疗方案。在过去10年中，mCRPC的新治疗方案已获批准，包括阿比特龙、恩杂鲁胺、卡巴他赛等等。在3期临床试验中，这些治疗药物改善了mCRPC患者的生存。最近，雄激素受体信号抑制剂(ARSIs)和多西他赛已被用于治疗转移性去势敏感性PCa (mCSPC)和非转移性CRPC。

01、Abiraterone

阿比特龙可阻断睾酮合成中的关键酶CYP17，从而阻断肾上腺、睾丸和前列腺肿瘤内的雄激素合成。需要同时使用小剂量泼尼松和阿比特龙，以预防与盐皮质激素相关的不良事件，包括液体潴留、高血压和低钾血症。

02、Enzalutamide

恩杂鲁胺是第二代非甾体AR抑制剂，可与AR的配体结合域竞争性结合，从而抑制AR向细胞核易位、AR辅因子募集以及AR与DNA结合。

03、Apalutamide

阿帕鲁胺是一种新型的非甾体AR抑制剂，可完全拮抗CRPC常见的AR过度表达，并抑制AR转录活性。在SPARTAN试验中，在PSA倍增时间≤10个月的非转移性CRPC患者中，阿帕鲁胺显著改善了无转移生存期和至症状进展的时间。在包含mCSPC患者的TITAN试验中，与安慰剂加ADT相比，阿帕鲁胺加ADT显著延长了OS和rPFS。

04、Darolutamide

Darolutamide是一种新型的非甾体类AR抑制剂，可有效抑制雄激素与AR的结合以及在AR过表达细胞中雄激素诱导的AR核转位。Darolutamide可阻断抗雄激素治疗(包括导致恩杂鲁胺和阿帕鲁胺耐药的F876L突变)后产生的突变ar的活性。Darolutamide对血脑屏障的穿透性低，因此具有较低的神经毒性。在ARAMIS研究中，在PSA倍增时间≤10个月的非转移性CRPC患者中，darolutamide组的无转移生存期和OS显著超过安慰剂组。2022年8月5日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准darolutamide联合多西他赛治疗mCSPC患者。

五、谁才是尽头之光—或许联合治疗才有出路

程序性死亡受体1 (PD-1) -配体相互作用是主要的免疫调节途径，常被肿瘤用来抑制抗肿瘤免疫活性。虽然PD-1配体1和2在前列腺肿瘤细胞上的表达变化很大，但恩杂鲁胺的使用可以驱动肿瘤微环境中PD-L1表达的进一步上调。在恩杂鲁胺治疗无效的mCRPC患者和既往未接受过治疗的患者中，抗雄激素治疗和靶向PD-1/PD-L1轴的免疫治疗联合治疗与潜在的增强和持久缓解率相关。在恩杂鲁胺治疗期间疾病进展的患者中，其血液中PD-L1-/ pd - l2阳性树突状细胞数量也显著高于未接受过治疗的参与者和对恩杂鲁胺继续有应答的参与者。因此，在mHSPC治疗中阻断PD-1/PD-L1相互作用值得进一步评估，因为它可能增强针对恩杂鲁胺治疗后出现的恩杂鲁胺耐药细胞的免疫应答。

在一项2期试验中，恩杂鲁胺联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗了恩杂鲁胺单药治疗后进展的mCRPC患者。据报告，18%的患者PSA下降≥50%，在基线时有可测量病变的患者中，25%达到了客观缓解。所有患者的中位OS为21.9个月(95% CI: 14.7 ~ 28.4个月)，对IC/NHA联合治疗有效的男性患者的中位OS为41.7个月(95% CI: 22.16 ~未达到NR)。3期随机、安慰剂对照、双盲KEYNOTE-991试验将在未使用过下一代激素药物的mHSPC参与者中研究在开始ADT时，评价帕博利珠单抗与安慰剂联合恩杂鲁胺的疗效和安全性。将以1∶1的比例将约1,32例患者随机分组，两组分别接受帕博利珠单抗(每3周一次，每次200 mg)或安慰剂(每3周一次，每次恩扎卢胺160 mg，每日1次)治疗和ADT治疗。两项主要终点是总生存期和影像学无进展生存期。次要终点包括至首次后续治疗的时间、至出现症状性骨骼相关事件的时间、客观缓解率以及安全性和耐受性。该研究的最终结果令人期待。

六、总结与展望

晚期PCa的免疫治疗开始时并不顺利。许多高期望一开始都无法实现。关于前列腺癌特异性免疫抑制环境和可能的反调节干预的不断增长的知识，给了前列腺癌患者在未来也能从免疫治疗中获益的希望。新的治疗策略如联合疗法或CAR-T细胞寄予了很大的希望。然而，最近试图通过对CAR-T细胞进行额外的基因修饰来对抗免疫抑制因素的尝试，除了提高疗效之外，还导致了意想不到的严重毒性，这一问题有待未来解决。总之，尽管仍有许多相关问题有待解决，但不同层面的密集科学努力给人们带来了希望，即隧道尽头有了曙光。

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