持续性肾脏替代治疗中柠檬酸盐局部抗凝的不明显全身效应：叙述性综述

2023-03-21 11:02

枸橼酸抗凝已成为连续性肾脏替代治疗抗凝的首选。

摘要

通过可逆结合钙，使用柠檬酸盐已成为危重患者连续肾脏替代治疗中抗凝的首选。虽然通常认为在急性肾损伤中非常有效，但这种类型的抗凝可引起酸碱失调以及柠檬酸盐积累和超负荷，这些现象已得到充分描述。这篇叙述性综述的目的是概述柠檬酸盐螯合在用作抗凝剂期间的其他一些非抗凝作用。我们强调对钙平衡和荷尔蒙状态、磷酸盐和镁平衡的影响，以及这些不明显影响导致的氧化应激。由于大多数关于这些非抗凝作用的数据都是在小型观察性研究中获得的，应进行记录短期和长期影响的新的和更大规模的研究。基于柠檬酸盐的连续肾脏替代疗法的后续未来指南不仅应考虑代谢，而且应考虑这些不明显的影响。枸橼酸抗凝已成为连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)抗凝的首选。尽管偶尔有相反的证据，但与肝素相比，它似乎可以减少出血并延长滤器寿命。自从它的使用变得广泛以来，已经发表了几篇优秀的文章，描述了局部柠檬酸盐抗凝的基础知识、伴随的酸碱失调以及柠檬酸盐积累和超负荷的影响和管理。按理说，钙螯合不仅对凝血级联有影响，而且对由离子钙 (iCa) 波动介导的许多其他过程也有影响。例如，iCa、甲状旁腺激素 (PTH) 和骨代谢之间微妙的相互作用，无疑会受到柠檬酸盐螯合引起的前者变化的影响。即使是全身 iCa的轻微减少也会触发 PTH 释放，在几分钟内从骨骼储存中调动钙 (Ca) 。考虑到柠檬酸盐抗凝的应用范围和时间，描述 CRRT 中柠檬酸盐抗凝的这些影响的证据出奇地稀少。同样，对钙、镁和磷酸盐平衡的影响也都有描述，但这里的证据也很有限。此外，钙螯合已被证明有影响，通过减少 iCa 介导，指向炎症的减弱和限制全身氧化应激。这篇叙述性综述目的是概述局部柠檬酸盐抗凝的这些其他全身效应。首先，描述了对钙平衡和荷尔蒙状态的影响，特别是对 PTH 和维生素 D 代谢的影响。随后描述对镁和磷酸盐平衡的影响。本综述的最后一部分致力于柠檬酸盐抗凝对炎症和氧化应激的影响。总的来说，这篇综述仅限于柠檬酸盐对急性肾损伤 (AKI) 患者的影响，并未描述慢性血液透析中的证据。尽管根据我们的经验，比利时和荷兰的许多中心都使用 CVVH 模式，但本次研究的目标是涵盖连续对流和扩散模式。

局部柠檬酸盐抗凝（RCA）

柠檬酸盐通过钙的可逆结合（螯合）诱导抗凝作用，导致体外循环中的低钙血症。由于钙是内在和外在途径以及共同途径中必需的辅助因子，因此可以防止凝血。

CRRT 期间用于抗凝的柠檬酸盐不影响凝血酶生成、D-二聚体或血小板功能，因此不能预防肝素诱导的血小板减少症。在循环血液重新进入患者之前，通过施用钙溶液来恢复钙浓度。结果是局部抗凝。为了确保临床上显著抗凝作用，人们普遍认为体外循环血液中iCa 水平需要低于 0.35 mmol/L。重要的是要注意，在使用不同的血气分析仪时发现了不同的后置过滤器 iCa 值。在临床实践中，过滤后样本中 iCa 的测量值可能会产生误导性信息，尤其是当血气分析仪未针对低范围内的这些测量值进行验证时。这种现象也可能扭曲一些研究的结果，使比较具有推测性。柠檬酸盐给药后，形成柠檬酸钙复合物。扩散模式的清除率随着透析液流量的增加而增加，对流模式的清除率随着过滤流量增加而增加。未通过血液过滤器去除的复合物返回患者体内。在对流模式中，高达 60% 柠檬酸盐给定预滤器通过血液过滤器清除到流出物中（有时在扩散模式中更多），其余返回患者进行代谢。减少血流量限制输送到体外滤器的柠檬酸盐的量。以对流模式限制血流与高滤过率相结合可能导致高滤过分数。因此，与扩散模式相比，在对流模式中可能需要更高的血流量导致更高的柠檬酸盐递送剂量，以实现相似的清除水平。肾脏疾病改善全球结果指南建议将流出物流量设定为 20–25 ml/kg/h。在滤器中的血液返回到患者体内之前，添加钙以使 iCa 和凝血正常化。有许多区域柠檬酸盐抗凝方案可用，利用不同柠檬酸盐溶液和 CRRT 模式（连续静脉-静脉血液滤过 (CVVH)、连续静脉-静脉血液透析 (CVVHD)、连续静脉-静脉血液透析滤过 (CVVHDF)。

急性肾损伤和矿物质代谢改变

AKI 引起矿物质代谢的许多变化，并与低钙血症、甲状旁腺功能亢进症、高磷血症和 1,25-二羟基维生素 D (1,25D) 减少有关。AKI 中的低钙血症是由 1,25D 的肾脏合成减少引起的，导致肠道对钙的吸收减少、肾脏对钙的重吸收减少以及骨骼中钙的释放减少。高磷酸盐血症可能会通过螯合钙来降低血清钙水平，这种现象出现在大量组织破裂的情况下，并伴有大量细胞内磷酸盐的释放。由于低钙血症和低循环 1,25D，AKI 中 PTH 的产生增加，刺激 PTH 的分泌，两者在正常范围内时，都会对甲状旁腺产生负反馈。促炎细胞因子引起肾脏和甲状旁腺中钙敏感受体的上调，从而改变钙-PTH 反馈调节的设定点。在大多数患者中，AKI 中的高磷血症主要是由肾脏排泄磷酸盐减少引起的。在骨骼中，PTH 与成骨细胞上的受体结合，刺激破骨细胞活性，从而诱导钙释放到循环中。这种影响取决于接触 PTH 的时间长短，长期接触会导致破骨细胞活性和骨吸收增加，而脉冲接触会导致骨形成增加。尽管 AKI 患者的 PTH 水平升高，但由于骨骼对 PTH 的抵抗力，PTH 通常无法使循环钙水平正常化。同样，在 AKI 中可能存在对 PTH 的肾脏抵抗，正如尽管 PTH 增加但循环 1,25D 水平较低所证明的那样，在正常情况下，PTH 对 1,25D 合成具有正反馈（图 1、2）。然而，AKI 中 PTH 水平急剧升高的临床意义仍不清楚。图1简要概述AKI 中矿物质代谢的变化。AKI 中矿物质代谢变化的简要概述。肾功能不全中 1,25(OH)VITD3 缺乏的部分原因是 25(OH)VITD 缺乏和 1α-羟化酶 (CYP27B1) 活性降低。这进一步导致低钙血症、高磷血症和甲状旁腺功能亢进症。1,25D 主要来源于肾脏近端肾小管细胞中 25-羟基维生素 D (25D) 的羟基化，由细胞色素 P450 酶 CYP27B1 催化。AKI 患者循环中 1,25D 水平降低可能反映 25D 底物向近端肾小管细胞的递送减少和/或由于肾小管损伤导致的 CYP27B1 表达降低。前者可能是循环维生素 D 结合蛋白 (DBP) 减少、急性疾病中维生素 D 肠内吸收受损或细胞色素 P450 酶 CYP24A1 对 25D 分解代谢增强的结果。25D 和 1,25D 水平降低对于预测 AKI 结果和其他临床结果的临床意义仍不清楚。

CRRT 中的柠檬酸盐和钙平衡

在基于柠檬酸盐的CRRT中，钙的替代不足，在流出物中以柠檬酸钙复合物的形式丢失，可能导致负 Ca 平衡和全身性低钙血症。范德沃特等人比较了基于那屈肝素和基于柠檬酸盐的 CVVH（目标柠檬酸盐为 2.92 mmol/l 和全身 iCa 为 0.8-1.0 mmol/l）对重症 AKI 患者的影响，发现两组之间早期初始 iCa 差异，柠檬酸盐组的值显著降低。这些值在 48 小时内相等，但与那屈肝素组相比，基于柠檬酸盐的组具有统计学上显著负每日钙平衡。Brain报告CVVHDF 模型中钙平衡的类似发现，比较肝素抗凝与基于柠檬酸盐的抗凝，此处平均柠檬酸盐剂量为 2.42 毫摩尔/升血液和全身 iCa 目标为 0.8–1.1 毫摩尔/升。柠檬酸盐抗凝滤器的平均钙损失为 4.01 mmol/h，而肝素化滤器增加了 0.24 mmol/l。尽管采取了钙替代方案，但柠檬酸盐患者平均损失 1.12 毫摩尔/小时。郑等在一项由两部分组成的研究中对柠檬酸盐 CVVH 中的钙需求进行建模，首先定义补钙的决定因素，然后提出两阶段补钙方案并在重症患者中进行验证。体外循环中钙的流失和体内柠檬酸盐-钙复合物的增加是补钙的主要决定因素。随着两阶段数学模型的实施，全身钙水平保持在正常范围内。波尔等比较低剂量 (2.5 mmol/L) 与高剂量 (4.5 mmol/L) 柠檬酸盐 24 小时的效果，目标滤后离子钙 (pfiCa) 分别为 0.325–0.4 mmol/L 与 0.2–0.275 mmol/ L 在CVVH 的前 24 小时内。全身剂量的目标是 iCa > 1.0 mmol/L，血液滤过装置上的钙补偿设置为 100%。仅考虑透析机提供的钙补偿（设定为 100%）时，高柠檬酸盐组的 24 小时 Ca 平衡为负，而低柠檬酸盐组则不然。考虑到医生开的额外钙补充剂后，两组的钙平衡均为正值，高剂量组更是如此。在高剂量组中，70% 的患者接受钙补充，而在低剂量组中，这一比例为 31%。发现通过流出物的钙损失是柠檬酸盐剂量依赖性现象。透析机上的钙补偿在较高剂量时不足，然后证明医生要求的额外钙补充是不可或缺的。在极端情况下，例如，在长期的 ICU 护理中，随之而来的长期固定结合 CRRT 的长期局部柠檬酸盐抗凝，从而延长了钙的螯合，可以掩盖由骨吸收和固定引起的高钙血症。这导致骨质流失，尽管血清钙水平正常。总之，钙平衡由许多因素决定：通过滤器的损失（这又由柠檬酸盐剂量决定）、流出物剂量（在透析模式中由透析液流量定义，在对流模式中由过滤流量决定）和钙替代战略。其他因素包括长期固定患者的骨吸收、钙通过粪便流失、残留利尿以及肠内和肠外钙摄入。应该注意的是，上述所有研究仅描述短期影响，最长为 48 小时。没有人考虑通过粪便排泄钙，只有一项非随机研究包括通过残余利尿造成的钙流失。根据现有证据，为了尽量减少负钙平衡的风险，柠檬酸盐 CRRT 期间的全身 iCa 目标似乎应该高于 1 mmol/L，但没有证据表明目标值高于正常值。同样，为了最大限度地减少净柠檬酸盐剂量，应使用最低可行血流量进行设置。虽然没有关于 CVVHD 中钙平衡的数据，但从理论上讲，这种方式的优点是它需要比对流方式更低的血流量。应该注意的是，对钙平衡的影响不一定伴随临床低钙血症或高钙血症。缺乏描述对钙平衡影响的长期随机研究。

柠檬酸盐的激素作用

柠檬酸盐 CVVH 中的负 Ca 平衡和全身性低钙血症可导致甲状旁腺激素 (PTH) 进一步激活，而甲状旁腺素可能已因肾功能障碍而被激活。Van der Voort 发现，与那屈肝素组和无肾功能衰竭的对照组相比，柠檬酸盐组的全身 iPTH 中位数显著更高（iCa 为 0.8–1.0 mmol/l）。雷蒙多等人连续 30 名接受基于柠檬酸盐的 CRRT 治疗的重症患者的全身 iCa 维持在 1.12 至 1.20 mmol/l 之间，并发现 iPTH 水平保持稳定。混合效应模型表明，血清 iCa 浓度每升高 0.1 mmol/l，iPTH 就会降低 31.2%。Boer 等人在比较高剂量和低剂量柠檬酸盐时的 Ca 和 Mg 平衡时发现，iPTH 在基线和 24 小时都增加了。在两组中，PTH 在 CVVH 的前 24 小时内下降。基线 iPTH 低于 Van der Voort 研究中报告的 264 pg/ml，但高于 Raimundo 研究中的 67 pg/ml。PTH 值的差异，尤其是 Raimundo 研究中较低的值，可以反映血清 iCa 值的差异，而 Raimundo 研究中的血清 iCa 值始终较高，但必须考虑测定间的差异。危重病相关的氧化应激导致 PTH 氧化。虽然 PTH 的非氧化形式 (noxPTH) 是受体的完全激动剂，但氧化 PTH (oxPTH) 失去了其 PTH 受体刺激特性。标准 iPTH 测量不会区分具有生物活性的 noxPTH 和 oxPTH。在 Boer 的研究中，具有生物活性的 noxPTH 没有随时间显著变化。然而，oxPTH 的模式与 iPTH 相似，表明 iPTH 的下降可能归因于生物非活性 oxPTH 的下降，例如，氧化应激下降。尽管临床环境中对 oxPTH 代谢的了解有限，而且大多数研究都进行了较长时间，例如，在慢性血液透析 (HD) 人群中，但在 oxPTH 值较高的患者中发现较差的结果，可能反映较高的影响氧化应激。柠檬酸盐会限制 noxPTH 氧化为 oxPTH，但其他因素可能也在起作用。（表1概述了描述 RCA CRRT 中钙平衡和 iPTH 影响的研究。关于 CRRT 中局部柠檬酸盐抗凝对维生素 D 代谢影响了解有限。在 van der Voort 研究中发现急性肾功能衰竭患者的 25D 值降低，在柠檬酸盐和那屈肝素组中随着时间的推移轻微增加，组间无统计学差异。在 Boer 研究中，超过 90% 的患者在纳入时缺乏维生素 D (< 50 nmol/l)，并且在研究期间 25D 略有下降但显著，低柠檬酸盐组和高柠檬酸盐组之间没有差异。相反，在研究期间 1,25D 略有上升，同样没有组间差异。这些有限变化的临床相关性仍不清楚。一般来说，关于 CRRT 中柠檬酸盐抗凝作用对内分泌系统和/或骨代谢的影响的数据仍然有限，仅在早期阶段即开始治疗后不久进行报道。关于长期影响的基础病理生理学数据仍然缺乏，需要进一步研究。全身 iCa 的目标应高于 1 mmol/L，以最大限度地降低 PTH 增加的风险，但没有证据表明目标值高于正常值。

柠檬酸盐和镁平衡

尽管低镁血症在重症患者中的作用仍有待推测，但它已被认为是一组重症 AKI 患者肾功能未恢复的独立危险因素以及 PTH-Ca 的效应物曲线。与肝素抗凝相比，基于柠檬酸盐的区域抗凝的肾脏替代疗法会增加镁的损失，因为与钙相似，镁会被柠檬酸盐螯合，因此流出液中的损失会增加。与扩散模式相比，过滤器后镁补充通常在对流模式中受到限制，因为使用的血流量更高，需要更高的滤前柠檬酸盐缓冲液体积才能达到治疗性柠檬酸盐浓度。更浓缩的柠檬酸盐缓冲溶液可以在某种程度上缓解这个问题，同时使用具有更高 Mg 浓度 (1.5 mmol/L) 的后滤液，并且基于更频繁的控制增加全身 Mg 补充也限制其他溶剂。因此，在克服镁替代不足的问题时，包含扩散模式的模式，允许较低的血流量和较低的净柠檬酸盐负荷，例如 CVVHD 或 CVVHDF，可能是有利的。

柠檬酸盐和磷酸盐平衡

AKI 患者的磷酸盐水平持续升高，这是由肾脏排泄减少引起的。然而，采用CRRT导致低磷血症的患病率增加，这是因为与间歇模式相比清除率更高，而柠檬酸盐抗凝剂与肝素相比循环寿命更长，尤其是在使用标准 CRRT 解决方案时。在重症患者中，低磷血症与神经肌肉障碍、呼吸肌功能障碍和心肌功能障碍有关。据报道，接受 CRRT 的患者的发生率高达 80%，并且在高剂量CRRT (> 35 ml/kg/h)中尤为普遍。在 AKI 患者的持续血液透析期间，低磷血症与需要气管切开术的长期呼吸衰竭发生率较高有关，但与 28 天死亡率无关。在另一项针对 760 名接受 CVVH 治疗 AKI 的患者的回顾性研究中，低磷血症与 28 天死亡率增加相关。大量研究表明，在 RCA的情况下使用含磷酸盐溶液可显著减少 CRRT 相关的磷酸盐消耗尽管在一些研究中使用与相对低钙血症和代谢性酸中毒有关。对接受 CRRT 的患者进行的一项回顾性队列研究发现，使用含磷酸盐溶液与不含磷酸盐溶液与呼吸机天数减少和重症病房停留时间缩短独立相关。应该注意的是，开始 CRRT 后磷酸盐水平的变化会影响总钙离子比的解释，用作柠檬酸盐积累的标志。如果不使用含磷酸盐的溶液来降低低磷血症的发生率并确定是否需要肠外补充磷，则应更频繁地检查循环磷酸盐水平。尽管只有轶事报道，但如果使用含磷酸盐的溶液，应注意监测磷酸钙沉淀，因为磷酸钙沉淀是体外循环远端部分钙再注射的部位。总之，磷酸盐的损失也是由有限的替代决定的，尤其是在低剂量柠檬酸盐溶液中。一种更浓缩的柠檬酸盐溶液，可以输送更多富含电解质的替代液，可能会克服磷酸盐替代不足的问题。当克服磷酸盐替代不足时，采用扩散技术（例如 CVVHD 或 CVVHDF）的模式可能是有利的。

柠檬酸盐、炎症和氧化应激

据记载，通过减少 iCa 介导的钙螯合可减轻炎症并限制氧化应激。几项体外研究和 HD 人群研究描述了这些影响，尽管这些不在本综述的范围内。在 CVVH 的背景下，一项针对 20 名重症 AKI 患者前瞻性随机研究研究了肝素或柠檬酸盐抗凝对氧化应激的影响，测量髓过氧化物酶 (MPO)（多形核 (PMN) 细胞脱颗粒和内皮细胞释放），以及炎症细胞因子的产生。在肝素组中，过滤后血清 MPO 水平在 6 小时时显著高于过滤前。然而，在柠檬酸盐组中，这种从过滤器前到过滤器后的增加是不存在的。从基线到 6 小时，柠檬酸盐显著降低滤过前血清（因此全身）MPO 和白细胞介素 8 (IL-8) 水平，两组之间存在显著差异。肝素仅提供显著的滤过前肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 减少，柠檬酸盐组的趋势相似，两组之间没有差异。作者得出结论，柠檬酸盐减少膜生物不相容性诱导的和全身氧化应激和炎症。席尔德等人研究CVVH 中不同抗凝方案（柠檬酸盐、肝素和无抗凝剂）中免疫反应的调节。在 CVVH 期间，IL-6 和 IL-8 的入口（预滤器）浓度和质量速率降低，各组之间过滤器通量没有差异和相似。得出结论是，在 CVVH 期间，抗凝剂的选择不会增加或减弱白细胞介素 6 (IL-6) 和 IL-8 的水平。然而，同一组研究补体激活（通过循环 C5a 水平反映）和滤器中中性粒细胞脱颗粒（MPO 和弹性蛋白酶）以及 CVVH 中 MPO 从内皮释放，采用不同的抗凝方案：柠檬酸盐、肝素和无抗凝。C5a、弹性蛋白酶和 MPO 在过滤前和过滤后收集的血液样本中进行了测量，C5a 也在超滤液中测量。在肝素组中，与其他组相比，通过过滤器产生更多的 C5a，通过过滤器产生更多的弹性蛋白酶和 MPO，而柠檬酸盐组没有产生。得出的结论是，与肝素相比，柠檬酸盐具有较少的过滤诱导、潜在有害补体激活和中性粒细胞脱颗粒以及较少的内皮激活。加塔斯等研究抗凝剂（柠檬酸盐与肝素）对功能滤器寿命的影响以及白细胞介素 6、白细胞介素 8 和白细胞介素 10 血液水平的变化。在 2 组随机分配的 212 名患者的 857 个滤器中，局部柠檬酸盐和钙抗凝延长滤器寿命，但细胞因子水平没有差异。表2概述了描述 RCA CRRT 体内炎症和氧化应激的研究。总而言之，在 CRRT 中使用柠檬酸盐似乎通过减少滤器中的补体激活和嗜中性粒细胞脱颗粒而使滤血器更具生物相容性。全身效应的证据，特别是对炎性细胞因子产生的影响，仍然模棱两可，并且在危重病人中没有证明临床益处。尽管研究结果可能强调柠檬酸盐对炎症和氧化应激的积极作用，但柠檬酸盐 CRRT严格用于确保过滤器通畅，而不是作为败血症的治疗方法。

结论

枸橼酸抗凝已成为连续性肾脏替代治疗抗凝的首选。用于 CRRT 局部抗凝的柠檬酸盐钙螯合已被证明对 PTH 和钙平衡都有全身影响。目前没有证据表明柠檬酸盐螯合对全身钙代谢有直接影响，表现为死亡率获益或损害。然而，应该强调的是，之前推荐基于柠檬酸盐的 CRRT指南是不了解长期代谢影响情况下制定的，并且直到现在还没有描述长期影响的研究。有证据表明柠檬酸盐在减轻 CRRT 中透析膜的生物不相容性方面发挥作用。然而，全身效应，特别是对炎性细胞因子产生的影响，仍然模棱两可，并且没有在危重病人中证明临床益处。表3概述RCA 在 CRRT 中不明显全身效应，并给出对抗 RCA 在 CRRT 中全身效应建议。

核心信息

为防止负钙平衡和 PTH 增加：目标是全身 iCa > 1,0 mmol/l，限制流出物中钙的流失：通过限制血流量来限制柠檬酸盐剂量，为了尽量减少前稀释的影响：最好使用柠檬酸盐剂量较高的溶液，使用含有足量磷酸盐和镁的后过滤器/透析液来抵消通过流出物造成的损失。扩散方式通常使用较低的血流量，有助于降低净柠檬酸盐剂量。

38421679355696799