反应性星形胶质细胞在慢性疼痛形成中作用的研究进展

蒋丽1 徐睿2 马正良1

1南京医科大学附属鼓楼临床医学院，南京 210008；2南京大学附属南京鼓楼医院麻醉科，南京 210008

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(02):212-215.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220831‑00744

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【综述】

疼痛作为一种不愉快的情感体验，主要分为感知疼痛和意识疼痛，感知疼痛由导致组织受损的伤害性刺激引起，常通过周围纤维（Aβ、Aδ、C纤维）和中枢神经元传导，意识疼痛则是与个人体验、情绪相关。作为持续时间较久的疼痛，慢性疼痛常影响人们的生活，据报道有20.4%的成年人遭遇慢性疼痛，并且随着全球人口老龄化，慢性疼痛发生率将逐步增加。然而目前常见的治疗方法并不能有效缓解疼痛，可见寻找新的疼痛治疗靶点迫在眉睫。有研究表明，疼痛的调节与反应性星形胶质细胞密切相关。因此，阐明反应性星形胶质细胞在慢性疼痛中的特殊机制具有重大意义。本文就反应性星形胶质细胞在慢性疼痛中的作用机制特点及临床用药前景进行综述，以期进一步为慢性疼痛患者的规范化治疗提供新思路。

1 反应性星形胶质细胞概述     

反应性星形胶质细胞是响应组织有害损伤而发生分子形态和功能变化的星形胶质细胞。在生理情况中，星形胶质细胞保护神经元并为其提供能量支持，并且帮助维持细胞间离子、谷氨酸和H2O的生理水平。在病理情况下，星形胶质细胞感知响应成为反应性星形胶质细胞。反应性星形胶质细胞是一种有着特定分子谱、特定功能和对疾病进展有着多重影响的星形胶质细胞。因为正常生理过程中（如瞬时Ca2+信号转导）星形胶质细胞可以激活来应答正常的神经元，因此，反应性星形胶质细胞比激活的星形胶质细胞这一术语更适合描述在病理状态下星形胶质细胞状态。

反应性星形胶质细胞可分为A1型反应性星形胶质细胞和A2型反应性星形胶质细胞。A1型反应性星形胶质细胞在脂多糖炎症模型中被发现，并表现为神经毒性表型。A2型反应性星形胶质细胞产生于缺血性卒中模型中，表现为神经保护性表型。A1型反应性星形胶质细胞对神经元存活、生长、突触形成具有毒害作用。抑制A1型反应性星形胶质细胞可以防止如阿尔茨海默病等严重神经退行性疾病中中枢神经系统神经元死亡的出现。A2型反应性星形胶质细胞可以通过分泌多种营养因子来达到神经保护的作用，并且S100A10作为A2型反应性星形胶质细胞的代表基因在抑制细胞凋亡、促进胞膜修复等机体保护中有着重要影响。

2 反应性星形胶质细胞在慢性疼痛中的作用     

痛觉纤维主要终止于脊髓背角（Ⅰ、Ⅱ层），在大多数疼痛中，脊髓背角会出现反应性星形胶质细胞增多并且鞘内注射星形胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸盐可以减轻疼痛。这表明反应性星形胶质细胞可以在生理条件下调节疼痛反应。反应性星形胶质细胞可以与许多细胞相互作用影响疼痛发展，在这里我们重点阐述反应性星形胶质细胞与神经元以及小胶质细胞在慢性疼痛发生、发展中的作用。

2.1　反应性星形胶质细胞与神经元的相互作用

众所周知，神经元参与了中枢敏化、痛觉过敏和异常疼痛的发生、发展。反应性星形胶质细胞可对神经元分泌的趋化因子及其他免疫介质作出应答，进而分泌炎症细胞因子、趋化因子、ATP、兴奋性氨基酸和一氧化氮刺激神经元，从而加重伤害性感受。在偏头痛小鼠模型中，反应性星形胶质细胞的出现改变了扣带回皮质中的神经元活动，并促进了疼痛的发展。在化疗痛中，星形胶质细胞分泌的IL‑17可以与神经元上IL‑17受体结合，促进神经元兴奋和外周中枢敏化。此外，还有研究表明星形胶质细胞上的表皮生长因子样蛋白可以偏向性吞噬神经元兴奋性突触，补体C1q是诱导A1型反应性星形胶质细胞产生的重要补体因子，表皮生长因子样蛋白作为已知的C1q受体，参与了由C1q介导的星形胶质细胞的吞噬作用。通过调节兴奋性和抑制性突触来改变神经兴奋性，可导致中枢敏化和神经性疼痛，促进急性疼痛向慢性疼痛过渡。除兴奋神经元促进疼痛发展外，反应性星形胶质细胞也可以表达许多抗炎和组织保护介质（如神经营养因子、神经细胞因子和生长因子）以控制神经元的炎症状态。

2.2　反应性星形胶质细胞与小胶质细胞的相互作用

小胶质细胞可以诱导A1型反应性星形胶质细胞产生，他们之间的相互串扰参与慢性疼痛的发生、发展。在术后慢性痛模型中，脊髓A1型反应性星形胶质细胞由小胶质细胞通过磷脂酰肌醇‑3‑激酶/蛋白激酶B途径诱导产生，抑制磷脂酰肌醇‑3‑激酶可减轻疼痛和A1/A2转化。在面部神经痛中，小胶质细胞分泌的补体C1q可以活化反应性星形胶质细胞。除C1q外，小胶质细胞在炎症损伤后产生的IL‑1β和IL‑18等细胞因子也可以活化反应性星形胶质细胞，使伤害感受器敏化。此外，小胶质细胞上的嘌呤能受体也可以选择性与反应性星形胶质细胞分泌的ATP结合，进一步诱导反应性小胶质细胞，从而促进疼痛的发展。

3 反应性星形胶质细胞在慢性疼痛中的机制研究

3.1　反应性星形胶质细胞与慢性疼痛相关的信号分子

缝隙连接蛋白43是一种与星形胶质细胞相关的关键信号分子，可以调控星形胶质细胞谷氨酸、ATP等介质释放。在慢性疼痛中，缝隙连接蛋白43可以将星形胶质细胞的间隙连接转向半通道连接，从而导致细胞因子、趋化因子的渗漏。作为神经元和反应性星形胶质细胞联系的纽带，趋化因子可以双向调节来维持病理性疼痛。在神经病理性疼痛模型中，神经元上趋化因子配体13可被炎症损伤诱导产生，并与星形胶质细胞中的趋化因子受体5结合，促进反应性星形胶质细胞增生，从而达到疼痛的维持。除了趋化因子外，有研究表明，金属基质蛋白酶也影响了疼痛的进展，金属基质蛋白酶2有助于反应性星形胶质细胞对神经性疼痛的晚期维持。

3.2　反应性星形胶质细胞与慢性疼痛相关的信号通路

信号转导因子和转录激活因子3（Signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）是慢性疼痛中和反应性星形细胞增生密切相关的一种关键转录因子，在神经性疼痛患者的脊髓神经损伤模型研究中，Janus激酶（Janus kinase， JAK)/STAT3信号通路调控反应性星形胶质细胞增生，并且JAK/STAT3信号通路的抑制能帮助减少星形胶质细胞的分裂增殖和神经性疼痛。转化生长因子‑β（transforming growth factor‑β, TGF‑β）可以调节反应性星形胶质细胞增生和神经胶质瘢痕形成，在神经系统损伤后TGF‑β的表达增加常促进反应性星形胶质细胞增生。此外，Smad蛋白产生的TGF‑β信号明显促进了伤害性损伤后的瘢痕形成并延缓了神经的恢复。这表明星形胶质细胞TGF‑β信号影响了慢性疼痛的进展。作为最经典、有效的炎症反应通路，NF‑κB已被证实增加了神经病理痛模型中反应性星形胶质细胞的表达，并且抑制NF‑кB通路可以减轻炎症因子诱导的A1型反应性星形胶质细胞表达。以上研究表明，反应性星形胶质细胞可受多种信号通路调节，其疼痛机制复杂多样。

4 反应性星形胶质细胞在慢性疼痛中的相关治疗     

反应性星形胶质细胞的广泛抑制剂氟代柠檬酸盐和L‑ɑ‑氨基己二酸可以减轻慢性疼痛。氟代柠檬酸盐主要通过抑制三羧酸循环中的乌头酸酶来破坏反应性星形胶质细胞代谢。L‑α‑氨基己二酸则是通过影响谷氨酸代谢和蛋白质合成来损害反应性星形胶质细胞完整性。考虑到反应性星形胶质细胞在机体中存在着有益和有害两方面特性，广泛性抑制反应性星形胶质细胞显得不太现实。因此，干预反应性星形胶质细胞特异性基因，靶向反应性星形胶质细胞亚型治疗可能是一种新的疼痛治疗方法。已知抑制小胶质细胞活化和小胶质细胞分泌的细胞因子IL‑1α、TNF‑α和C1q可以减少A1型反应性星形胶质细胞。在烧伤引起的慢性疼痛中，TNF‑α抑制剂可以显著减少反应性星形胶质细胞并缓解疼痛。同时，在慢性内脏痛中，小胶质细胞抑制剂米诺环素、补体拮抗剂都均可以减少A1型反应性星形胶质细胞，缓解疼痛。这表明减少A1型反应性星形胶质细胞的产生也是一种减轻疼痛的新策略。此外，有研究表明促进反应性星形胶质细胞的表型转化也可能是疼痛的潜在治疗方式。TGF‑β具有阻止星形胶质细胞表型转化的能力，在体外使用重组人TGF‑β3可以迅速将A1型反应性星形胶质细胞转化为非反应性状态。目前，靶向反应性星形胶质细胞亚型的疼痛治疗还处于初步探索阶段，未来仍需要大量基础临床研究来阐明机制。

5 小结与展望     

反应性星形胶质细胞可以与多种细胞和分子作用从而影响疼痛发生、发展进程。A1型反应性星形胶质细胞的神经毒性和A2型反应性星形胶质细胞的神经保护性让反应性星形胶质细胞在慢性疼痛治疗应用中具有了双重特性。虽然目前A1/A2型反应性星形胶质细胞在慢性疼痛中的平衡和相互转化机制仍未确定，但对其探索可能为慢性疼痛提供新的预防和治疗策略。