剑指ESR1突变，三代「昔芬」会是乳腺癌内分泌耐药的「通关法宝」吗？

近日，Sermonix制药宣布III期ELAINE-3研究已启动，该研究将比较拉索昔芬联合CDK4/6抑制剂阿贝西利 vs氟维司群联合阿贝西利治疗伴有ESR1突变的局部晚期或转移性雌激素受体(ER)阳性/ HER2阴性乳腺癌患者的效果。预计第一位患者将在2023年上半年接受给药。

与“经典永流传”的他莫昔芬同属非甾体类选择性雌激素受体调节剂（SERM）的拉索昔芬，究竟有什么值得期待的呢？它很可能是乳腺癌内分泌治疗获得性耐药的通关宝物哦！

01、惊艳！内分泌耐药后单药就可持久CR

迄今为止拉索昔芬战绩彪炳，在已发布的II期研究中作为单药治疗以及与阿贝西利联合用药时均产生了令人瞩目的抗肿瘤活性，此次以ELAINE-1 (NCT03781063) 和ELAINE-2 (NCT04432454)临床为基础的III期ELAINE-3临床开展得可谓底气十足！

2022年ASCO年会上公布的II期ELAINE-2试验结果显示，在既往治疗后疾病进展的局部晚期或转移性ER阳性、HER-2阴性乳腺癌和ESR1突变患者中，拉索昔芬和阿贝西利联合治疗提供了有意义的无进展生存期(PFS)获益，并显示出令人鼓舞的缓解和可接受的毒性特征。

ELAINE-2

开放性、单臂、多中心ELAINE-2研究在至少18岁ER阳性、HER-2阴性转移性乳腺癌和循环肿瘤DNA(ctDNA)上获得性ESR1突变的患者中评价了拉索昔芬联合阿贝西利。所有患者(n=29)在1线或2线既往治疗期间发生疾病进展，其中1线可能是化疗。

在一组既往接受1线或2线治疗后疾病进展的患者中，客观缓解率(ORR)为50%(95%CI，29.0%-71.0%)，24周临床获益率(CBR)为69.0%(95%CI，50.8%-82.7%)。删失的中位PFS为55.7周（95%CI，32.0-不可评价），即约13个月。

在有可测量靶病灶的患者中，9例(50%)达到部分缓解(PR)。中位至PR时间为169天，中位缓解持续时间为164天。在4例既往接受阿贝西利治疗期间发生疾病进展的患者中，3例患者的显著临床缓解（1例为PR，2例为疾病稳定）。2/3例既往接受氟维司群+阿培利司(Piqray，alpelisib)治疗的患者具有临床获益。

在基线和4周时使用SafeSEQ二代测序技术，通过ctDNA筛选ESR1突变等位基因部分。最初在基线时检测到47个ESR1突变患者。治疗4周后，其中68%检测不到，23%减少，而只有9%增加。

在今年ESMO大会上，拉索昔芬表现同样亮眼！ELAINE-1研究结果显示，在ER阳性/HER阴性、携带ESR1突变的转移性乳腺癌患者中，拉索昔芬单药治疗带来持久的完全缓解（CR），研究人员更是直言“非常罕见”“十分满意”！

ELAINE-1

ELAINE-1研究旨在探索拉索昔芬vs 氟维司群二线治疗CDK4/6抑制剂进展后ESR1突变晚期乳腺癌的效果，也首个头对头比较氟维司群二线治疗ESR1突变型乳腺癌临床探索。研究纳入CDK4/6抑制剂＋芳香化酶抑制剂治疗12个月后进展，ctDNA检测≥1个ESR1突变，新辅助或辅助阶段仅接受过1个化疗方案的绝经后局部晚期或远处转移雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者。将患者（n= 103） 按1∶1的比例随机分为拉索昔芬组（n=52）和氟维司群组（n=51）。

结果显示拉索昔芬组与氟维司群组的中位 PFS 分别为 6.04和4.04 个月（HR = 0.699；95% CI，0.445-1.125；P = 0.138）；12 个月 PFS 率分别为 30.7% 和 14.1%。

拉索昔芬组与氟维司群组的CBR分别为 36.5%和21.6%（P = 0.12）；ORR分别为 13.2% 和2.9%（P = 0.12）。值得注意的是，拉索昔芬组出现 1 例完全缓解（持续60 周）和 4 例PR。而在转移性乳腺癌中，使用CDK4/6抑制剂后的内分泌治疗达到完全缓解是非常罕见的，特别是使用单药内分泌治疗。

02、期待！ELAINE-3将为我们带来什么？

ELAINE-3

ELAINE-3将是一项全球性随机研究，计划招募400名患有局部晚期或转移性并伴有ESR1突变的ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。要纳入研究，患者必须在哌柏西利（palbociclib）或瑞博西利（ribociclib）加芳香化酶抑制剂(AI)的治疗后进展，并且接受了最多1线化疗。该研究将以1：1的方式随机分配患者接受拉索昔芬或氟维司群。两组均将给予阿贝西利150 mg，每日两次。

研究对象将使用Guardant1® CDx液体活检前瞻性地筛查ESR360突变，这是一种基于下一代测序（NGS）的测试，使用血液中的循环肿瘤DNA检测基因组改变。

研究人员将评估无进展生存期的主要终点以及总缓解率和总生存期的关键次要终点。研究中的其他终点包括临床获益率、反应持续时间、疾病复发时间、化疗时间、生活质量、患者报告的阴道和性健康结果以及安全性。

乳腺癌长期内分泌治疗后耐药问题目前久攻不下，无论是后续的用药种类有限或是次序优劣都限制着进一步治疗。与耐药密切相关的ESR1突变无疑是“珍贵”的突破口。虽然氟维司群以及新型口服SERD已被研究用于治疗ESR1突变乳腺癌，但目前仍效果有限。ELAINE-3临床或能为ESR1突变乳腺癌患者带来新策略。

其次，Guardant360 CDx液体活检能够准确识别符合条件的试验参与者，这将使临床研究推进，甚至未来的治疗人群筛选变得更为高效。

03、关于拉索昔芬和ESR1突变

拉索昔芬作为第三代非甾体选择性雌激素受体调节，目前主要用于预防和治疗绝经后女性的骨质疏松以及萎缩性阴道炎，最新数据显示拉索昔芬用于预防乳腺癌可能比传统选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂更安全有效。

该药物已显示出针对ER突变的活性。在临床前模型中，拉索昔芬比氟维司群更能抑制肿瘤生长和减少转移。此外，在对小鼠中使用哌柏西利联合拉索昔芬或氟维司群的研究中，拉索昔芬联合方案显示出原发性肿瘤生长的更大减少。结果显示，拉索昔芬可破坏ER-αY537S配体结合结构域的活性构象。

雌激素受体包括雌激素受体α和雌激素受体β两种亚型，其中雌激素受体α蛋白由ESR1基因编码，与乳腺癌的发生、发展密切相关。ESR1突变在未接受过治疗的原发乳腺癌患者中十分少见，突变率仅为3%，但在晚期乳腺癌患者尤其是曾接受过芳香酶抑制药治疗的患者中ESR1突变比例升高，III期临床研究PALOMA3中，ESR1突变率在既往内分泌治疗进展的患者和曾接受过芳香酶抑制药治疗的患者中分别为25%和29%。SoFFA研究中，ESR1突变率在芳香酶抑制药治疗敏感的患者中约为39%。

原文来源

Sermonix Pharmaceuticals announces initiation of phase 3 ELAINE-3 study of lasofoxifene plus abemaciclib in pre- and post-menopausal patients with locally advanced or metastatic ER+/HER2- breast cancer with an ESR1 mutation as detected by guardant health’s guardant360 CDx liquid biopsy. News Release. Sermonix Pharmaceuticals. March 9, 2023. Accessed March 13, 2023. https://bit.ly/3YQs4ax

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