【麻海新知】经皮耳神经刺激对骨折切开复位内固定患者围手术期疼痛的影响

由伤害性刺激激活的中枢自主神经网络，通过调控下行镇痛通路和自主神经调节对疼痛做出适应性反应。全身炎症、局部麻醉和全身麻醉会扰乱围手术期的自主神经调节，从而破坏控制疼痛和自主神经调节的神经通路。防止自主神经调节的丧失或恢复自主神经调节可直接减轻疼痛，也可通过减少手术组织创伤后由细胞损伤启动的全身炎症反应来缓解疼痛。激活中枢自主神经通路，包括动脉压力感受器的激活 (其功能障碍在围手术期常见)可减轻动物实验模型中的疼痛反应，并与人类的痛觉减退相关。因此，压力感受器的中枢神经和传出神经(迷走神经)调节，可能减轻创伤大手术后的疼痛反应，这有望减少阿片类药物的用量及其不良反应的发生率。值得注意的是，很少有介入性研究专门研究急性疼痛与自主神经调节之间的相关性。

来自英国伦敦大学医学院William Harvey研究院的Gareth L. Ackland教授及其团队进行了一项单盲随机对照试验，验证了经皮耳神经刺激 (transcutaneous auricular nerve stimulation，TAN ) 通过自主神经调节减轻骨科创伤手术后疼痛的假设。该研究结果发表在2023年2月的British Journal of Anaesthesia上。

方法

这项单中心单盲2b期随机对照试验于2021年6月22日至2022年7月7日   在伦敦皇家医院进行。

研究对象为86例年龄≥18岁，计划全麻或者腰麻下行择期上、下肢骨折切开复位内固定手术的患者。 

纳入标准：年龄≥18岁；ASA分级Ⅰ~Ⅲ级；手术时长＞120min。 

排除标准：需要有创机械通气，住院期间接受新的肾脏替代治疗，住院前/住院期间需要治疗的心律失常、痴呆、需要积极/持续治疗的癌症、体位性心动过速、神经-肌肉疾病、耳性皮炎和COVID-19阳性的患者。 

随机和盲法：患者被随机分配(1:1)试验组和对照组，在手术前第一次干预前1h进行随机分组，随机区组大小为4。随机序列由没有参与试验实施或统计分析的生物统计学家创建。在整个数据收集和分析过程中，评估人员和试验统计学家对治疗分配不知情。手术前后在一天的同一时间(早上)进行干预，以尽量减少昼夜节律对心率变异性(自主神经)结果的可能影响。患者和研究者都对Holter数据不知情，Holter数据由不参与患者招募/设备应用的单独研究者进行分析。   

围手术期管理：手术方式和麻醉的管理根据当地实践决定，区域和局部麻醉由负责手术的麻醉医师决定。根据当地方案/主治医师的决定开具镇痛处方。  

心电图：为了检查TAN对自主神经调节的影响，在50min干预期半卧位连续记录三导联心电图，不允许外部干扰。在此期间，患者保持安静，不允许进食、饮水或接受额外的护理或治疗干预。

疼痛评估：干预前后10min完成100mm视觉模拟评分(VAS)以量化静息疼痛。在术前和术后干预时使用GAD-7问卷评估焦虑。此外，还计算了术前Amsterdam焦虑和信息量表。 

对照组：使用CE标记的设备，将两个导电夹牢固地放置在外耳的左右耳屏区域共50min。使用通过系统评价确定的参数，电刺激(脉冲宽度：200 ms；频率：30 Hz)从10 mA开始，直到患者在开始20 s内报告“刺痛”感(如图1所示)。此时电流被关闭。 

试验组：以10mA的电流强度作为起始电刺激(脉冲宽度：200 ms；频率：30 Hz)。一旦患者在开始的20s内报告“刺痛”感，电流降低到刚好低于该阈值的水平(20~60 mA)并持续30min(图1)。  

图1 研究干预策略及相关监测、记录  

结果变量：主要结局指标：术后24 h记录TAN前10 min和TAN 30 min后10 min时的视觉模拟评分(VAS)，比较其差异。次要结局指标：手术前后VAS在刺激前后达到最小临床差异性减少超过10 mm的患者比例以及干预前疼痛强度分层的VAS绝对值变化。记录与试验干预直接相关的预先设定的不良事件的发生。  

结果

共125例患者纳入研究，27例被排除，12例拒绝参加，其余86例患者被随机分配至试验组(n = 43)或对照组(n = 43)进行TAN治疗(图2)。随机分组后，所有86例患者在手术前均接受干预，主要是在全身麻醉下进行区域/局部麻醉以进行术中镇痛。手术后，7例患者(4例对照组，3例试验组)不愿意或无法参加。

在术后疼痛这一主要结局指标上，试验组TAN后平均VAS减少19 mm(95% CI: 12~26)，而对照组TAN后减少10 mm (95% CI: 3~17，P = 0.023；图3)。    

图2 患者纳入流程图

图3术后24h时试验组与对照组TAN前后的疼痛强度  

次要结果方面，在术后VAS最小临床差异上，与对照组TAN的38.4% ( 15/39 )相比，TAN试验组有77.5% ( 31/40 )的患者报告VAS降低超过了最小临床差异10mm的降低幅度(优势比5.51 [2.06 ~ 14.73]，P=0.001)。术前，TAN试验组23/43 ( 53.5 % )的患者报告VAS >降低10 mm，而TAN对照组17/43 ( 39.5 % )的患者报告VAS >降低10 mm(优势比1.76 [ 0.75 ~ 4.14]，P=0.196)。术后，干预前的疼痛强度不影响TAN的效果。 

术后并发症和阿片类药物需求上，TAN对照组和TAN试验组术后并发症数量相似。术前，25/43 ( 58.1 % ) 被随机分配到TAN对照组的患者接受了阿片类药物镇痛，而在对照组则为30/43 ( 69.8 % )。术前到手术当天第一次干预后为止，TAN试验组和TAN对照组给予的吗啡当量的平均差异为362 mg (-128 ~ 852)。术后约24h，给予TAN试验组和TAN对照组的吗啡当量的平均差异为64 mg (-51 ~ 180)。   

TAN试验组有6例不良事件，而TAN对照组有2例，其中7/8例不良事件可归因于连接刺激导线的耳屏部位的皮肤刺激。头痛是另一个单一的不良事件。未发生严重不良事件。

TAN对心脏自主神经调节的影响见表1。时域测量：在TAN期间，用于自主分析的Holter数据被100 % 捕获。对于时域测量，术后TAN试验组和TAN对照组的平均R-R间隔较基线都更短。与TAN对照组术后心率标准差无变化 ( 0.13 [ -0.08 ~ 0.33])相比，TAN试验组术后心率标准差增加了0.22次/分 (0.02 ~ 0.42)。TAN对RMSSD和SDNN的影响相似，术后均较术前降低 ( RMSSD下降8 ms [ 4 ~ 11 ]; SDNN下降7 ms[ 4 ~ 10 ])。较高的最小临床显著差异值与表明心率变异性保持或较高的时域指标独立相关。

表1 两组患者心率变异性的组间及组内比较

结论

在已接受阿片类镇痛治疗的患者中，通过耳神经进行自主神经调节可减轻骨折切开复位内固定患者的术后疼痛。这项研究数据支持采用非药物、可推广的方法改善围手术期疼痛。

麻海新知的述评

非心脏手术后早期疼痛强度与远处器官损伤之间的关系有多种促进机制。术后急性疼痛会降低患者的活动能力，进而导致肺部感染，延长导尿时间，并延迟正常肠道功能的恢复。自主神经调节障碍对广泛的相互关联的神经系统产生影响，对神经激素和免疫通路产生影响，导致长时间、更强烈的疼痛，炎症的缓解能力受损，以及器官修复延迟。术前大量使用阿片类药物与术后再入院风险增加相关。持续的阿片类药物暴露也与再入院和门诊治疗的总支出增加有关。这项研究结果表明，TAN也可能在减少围手术期阿片类药物的消耗中发挥作用。   

虽然这项研究确定了心脏自主神经调节被TAN改变，但这项研究设计无法解释精确的神经生理机制。自主神经调节和镇痛之间的确切机制尚不清楚，并且缺乏研究自主神经变化与疼痛之间相关性的证据。   

对人类的自主神经干预表明，在保留压力反射敏感性的受试者中，动脉或静脉血压的升高与痛觉减退有关。即使是血压正常的健康个体，疼痛敏感性也会随着静息动脉血压的升高而降低。慢性动脉高血压与人类对疼痛的耐受性增加有关。急性和慢性高血压的实验模型表明，主动脉窦信号传导的中断可以减弱或消除高血压相关的痛觉减退。实验性高血压通过脊髓水平痛觉信号的衰减诱导对疼痛的敏感性降低。与这项研究类似，每天耳神经刺激30min，持续27d，可抑制患有2型糖尿病的Zucker糖尿病肥胖大鼠神经性疼痛的发展。人体的试验性干预措施 (如通过颈部按压激活压力感受器) 在急性手术中不切实际。鉴于这项研究首次提供了与可能与压力反射控制相关的自主神经调节一致的数据，TAN提供了一种低成本、无创的干预措施，具有非常低的潜在风险获益比。  

这项研究的一个优势是使用视觉模拟量表(VAS)来评估术后疼痛，这与共识指南是一致的。使用绝对值来定义临床疼痛的显著减轻，减少了主观评估的缺点。虽然这项研究结果表明TAN可能对急性手术后疼痛有用，但尚不清楚这是否可以加速疼痛的缓解，以便于更有效地开展物理治疗和活动。事实上，关于自主神经调节对慢性疼痛影响的研究缺乏证据。这项研究的另一个优势是对非常高的动态心电图数据采集率进行了掩蔽分析。虽然这项试验的结果与改变心率变异性的TAN参数的系统综述一致，但剂量反应特征、给药频率和干预时间仍存在不确定性。

这项研究的局限性在于，研究者不能排除干预频率、持续时间、强度或刺激参数的最低阈值，这些都需要达到最佳的临床效果; 自主神经功能和/或压力反射敏感性的额外测量可以进一步增加研究者观察的权重，但这些传统的技术经常受到围手术期环境的限制。

总而言之，此项2b期围手术期研究表明，无创耳神经调节可减轻急性疼痛，同时也可减少自主神经的变化，后者在机械上有利于调节疼痛感知。经皮耳神经刺激是一种新型的、无创的、低成本的镇痛干预手段，具有很大的治疗潜力。

编译：孙青宇     述评：包睿       

原始文献：

Patel ABU, Bibawy PPWM, Althonayan JIM, et al. Effect of transauricular nerve stimulation on perioperative pain: a single-blind, analyser-masked, randomised controlled trial. Br J Anaesth. 2023:S0007-0912(23)00023-5.

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