抗真菌药物知多少？一文带您了解常见抗真菌药基本知识

近年来，抗生素的大量使用或滥用，以及长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂等，使侵袭性真菌感染 (IFD)的发生率日渐升高，对于抗真菌药的研究日益受到重视。目前，临床上可用的全身性抗真菌药物仅有棘白菌素类、多烯类和三唑类。本文将分别阐述三类药物的作用机制，解析临床应用中的实际问题，以期为抗真菌药物的临床应用提供有价值的参考信息。

1. 棘白霉素

1.1 作用机制：抑制β-1,3-葡聚糖合成，损伤细胞膜通透性

真菌细胞的外部成分由内细胞膜和外壁组成。细胞膜是穿插着麦角固醇的磷脂双分子层；细胞壁是由多种多糖和多肽组成的网状结构，包括各种α-和β-葡聚糖、壳多糖和其他蛋白质产物。棘白霉素抑制β-1,3-葡聚糖合成，同时将负责合成β-1,3-葡聚糖的酶限制于细胞膜中，这一作用将破坏真菌细胞壁的完整性，增加渗透脆弱性，最终导致真菌溶解 。

1.2 药物优势：在临床实践中，卡泊芬净报道的药物相互作用事件较少。

1.3 指南推荐：2016 IDSA念珠菌病临床实践指南推荐棘白霉素类作为伴/不伴中性粒细胞减少的念珠菌血症及多种侵袭性念珠菌病 (慢性播散性念珠菌病、腹腔内念珠菌感染等)的初始治疗方案；2016 IDSA曲霉病临床实践指南推荐卡泊芬净作为侵袭性曲霉病的挽救性治疗，但不推荐其作为单药治疗；2020 中国《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》推荐卡泊芬净和米卡芬净用于念珠菌血症的初始治疗；侵袭性曲霉病联合应用棘白霉素类药物与伏立康唑或两性霉素B (AMB)脂质体疗效更好；由于米卡芬净肝毒性较大，因此，其在欧盟的适应症有限。

1.4 临床问题：抗菌谱较窄，组织穿透性较差

所有用于治疗的棘白菌素都表现出较差的肠道吸收，因此只能静脉输注；Strenger等人的研究表明，卡泊芬净渗透到中枢神经系统的能力很低。标准剂量卡泊芬净的单药治疗不适合治疗真菌性中枢神经系统感染。

2. 两性霉素B (AMB)及其脂质制剂

2.1 作用机制：结合真菌细胞膜上的固醇，损伤细胞膜通透性

AMB脂质体的有效成分是两性霉素B，为多烯类抗真菌抗生素。通过与真菌细胞膜上的固醇 (主要为麦角固醇)结合，造成膜通透性改变胞内容物流出而使真菌细胞死亡，两性霉素B也能结合哺乳动物细胞膜中的固醇 (主要为胆固醇)，这可能是其对哺乳动物具有器官毒性的原因。AMB脂质体中的胆固醇成分可增强药物的稳定性，使AMB尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而最大程度发挥AMB的杀菌能力。

2.2 药物优势：抗菌谱广，对多数真菌有活性

AMB及其脂质制剂对曲霉菌、毛霉菌、隐球菌和念珠菌均具有杀菌活性，多项指南推荐其用于真菌感染的治疗(表2)。

2.3 临床问题：AMB及其脂质制剂不良反应发生率较高

输注反应 (寒战、僵硬、发热、低血压或高血压、缺氧、恶心呕吐，偶见室颤)、肾损伤和低钾血症是AMB常见的不良反应。随着脂质制剂的开发，药物不良反应得到部分改善(如肾毒性的发生率约为传统剂型的一半)，但仍不可避免。

3. 唑类抗真菌药物

3.1 作用机制：抑制麦角固醇的合成，破坏真菌细胞膜稳定性。

唑类抗真菌药物抑制14α-去甲基化酶介导的羊毛甾醇向麦角固醇的转化，抑制麦角固醇的产生；而后者是真菌细胞膜的关键成分 ；破坏真菌细胞膜的稳定性从而抑制真菌的生长。常见唑类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑。

3.2 药物优势：抗菌谱广，对多种真菌感染有效；

3.3 指南推荐：

多项指南推荐唑类药物用于毛霉菌、曲霉菌和念珠菌的预防或治疗

3.4 临床问题：唑类药物具有疏水性，水溶性较差，导致口服生物利用度较差。但目前开发的药物递送系统已经一定程度上克服了这一问题，如硝酸咪康唑包被的脂质体和水凝胶 以及可延长硝酸咪康唑释放时间的改良义齿材料

总结

真菌感染，尤其是不具有典型表现的感染，或特殊人群(如接受造血干细胞移植的患者)的真菌感染，往往是威胁患者生命的重要原因。临床实践中，常需对高危患者进行预防性治疗或对已发生IFD的患者进行诊断性经验治疗。因此，了解抗真菌药的作用机制及特征至关重要。对于抗真菌药的研究正在不断推进，期待未来有更多新型高效安全的药物问世，为IFD患者带来福音。