BRAF V600E突变靶向药物在结直肠癌中的研究进展-上

BRAF是EGFR信号通路中重要信号分子，其突变可导致MAPK通路下游持续性激活，引起肿瘤细胞分化、增值、代谢及生长改变。

BRAF突变是结直肠癌（CRC）重要的负向预后因子。最常见的突变形式是BRAF V600E突变，在亚洲的发生率为5.4%~5.7%。

BRAF基因突变分为3类，其中BRAF V600E/K/R突变为I类突变，可导致强烈激活BRAF激酶活性，对EGFR靶向治疗不敏感。

II类突变中，包括BRAF K601，L597，G464和G469等，不需要依赖RAS的表达激活。

BRAF III类突变，包括G466，N581，D594和D596突变等，该类突变使BRAF失去激酶活性，需要依赖上游RAS的表达激活，可能对EGFR单抗敏感。

一项研究发现，在40例BRAF非V600突变的CRC患者接受Anti-EGFR治疗中，其中1例I/II类（1/12）患者和14例III类（14/28）突变患者产生响应（8% vs. 50%，p=0.02）。在1~2线治疗中，1例I/II类（1/6）突变患者和7例III类（7/9）突变患者有响应（17% vs. 78%，p=0.04）（Clin Cancer Res 2019, JCO 2022）。

针对非BRAF V600突变的患者目前在临床中与BRAF野生型的预后接近，且在临床靶向治疗选择中还没有一个决策性的影响，因此临床没有将其作为常规检测。

此外，基于基因表达和分子模式的不同，BRAF突变CRC又分为BM1和BM2亚型。BM1的特点是KRAS/AKT通路激活，雷帕霉素激酶/真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）的靶点调节异常，上皮间充质转化伴有KRAS信号和免疫反应；BM2的特征是细胞周期和周期检查点相关过程调节异常。

这二种亚型有助于解释治疗反应差异，有助于预测个体患者预后，BM1亚型结果更差。BM2在临床中更常见，且通常也会伴有MSI-H微卫星不稳定状态，并以CMS1分型为主。

对于目前BRAF V600E突变在晚期CRC一线治疗当中，不论是国内还是国外指南均推荐化疗联合贝伐单抗作为标准治疗。

FIRE-4.5研究：一项FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗作为 BRAF V600E 突变型mCRC一线治疗的II期随机研究。结果显示，三药化疗+西妥昔单抗对比贝伐珠单抗有效率为49% vs 60%。这似乎表明在RAS野生型/BRAF V600E突变型mCRC的一线治疗中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗比FOLFOXIRI+西妥昔单抗更可取。

如果一线治疗失败，作为二线治疗BRAF V600E突变的CRC患者的整体治疗策略是以靶向为主，既往研究表明，单用BRAF抑制剂疗效较低，因此从通路机制出发，BRAF突变给予BRAF抑制剂后，可能会出现上游信号的再激活，从旁路进一步激活整个通路，从而导致BRAF单药的耐药。

因此，在上述理论基础上开展了SWOG S1406：一项开放标签、随机、Ⅱ期研究，旨在评估西妥昔单抗+伊立替康±维莫非尼用于BRAF V600E突变肠癌的疗效。结果显示，西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼与西妥昔单抗+伊立替康的PFS分别为4.4个月 vs. 2.0个月，ORR分别为17% vs. 4%，OS分别为9.6个月 vs. 5.9个月。基于此，自2019年以来，VIC方案（伊立替康+维莫非尼+西妥昔单抗）被CSCO指南推荐用于BRAF V600E CRC患者的二线治疗。

此后，开展了BEACON：一项Ⅲ期随机临床研究（NCT02928224），在BRAF V600E突变mCRC患者中，评价三联康奈非尼（ENCO）+比美替尼（BINI）+西妥昔单抗（CET）和二联ENCO+CET对比标准治疗（伊立替康+CET或FOLFIRI+CET）的疗效和安全性。

结果显示，三药 vs. 二药 vs. 化疗的缓解率分别为26% vs. 20% vs. 2%，PFS分别为4.3个月 vs. 4.2个月 vs. 1.5个月，OS分别为9.0个月 vs. 8.4个月 vs. 5.4个月。因此，康奈非尼联合西妥昔单抗显著改善BRAF V600E突变mCRC患者的OS、ORR和PFS，并且具有良好的耐受性和安全性。康奈非尼、西妥昔单抗和比美替尼的三联疗法并未显示出比二联疗法更优的疗效。

基于这一研究结果，FDA于2020年就二联疗法在上述适应症的优先审核做出批准。

在BEACON的后续研究中，探索了基于临床特征对三药方案更有戏的患者，发现，对于转移器官广泛及瘤负荷重、伴肿瘤相关症状者可考虑三药治疗。

有CMS4和/或BM1肿瘤的患者三药组疗效比二药组缓解率更高（CMS4：33.3% vs. 19.2%；BM1：33.3% vs. 14.9%）,有MAP3K8突变的患者似乎更能从联合MEKi的三联方案中生存获益。