可降解封堵器开启心脏封堵治疗新局面，“介入无植入”时代全面来临

介入封堵手术已成为房间隔缺损（ASD)、室间隔缺损（VSD）、动脉导管未闭（PDA)及卵圆孔未闭等先天性心脏病的首选治疗方法。与房间隔、卵圆孔等心脏结构相比，室间隔以及心脏传导系统的解剖复杂性决定了介入器械治疗室间隔缺损面临更大的挑战。即使封堵器成功释放，术后依然存在瓣膜损伤或造成房室传导阻滞的风险。

此外，既往介入封堵术中植入的封堵器多为镍钛合金封堵器，易诱发传导阻滞等多种术后并发症。术后完全性房室传导阻滞是VSD封堵治疗的最严重并发症，发生率约0.6%~20%。

研制具有良好生物相容性的完全可降解封堵器，使其作为引导自体组织生长填补缺损的“桥梁”，实现“介入无植入”，是解决介入封堵术后迟发心律失常的重要途径和亟待解决的问题。

可降解材料 

生物可降解材料是传统生物相容性材料、不可生物降解高分子材料的一种替代品。聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己内酯等可降解聚合物及其共聚物具有良好的生物相容性，是目前人体组织工程学研究的热点。可降解聚合物生物材料在体内完全降解不需特殊酶的参与，而是通过主链上不稳定的酯键水解成低聚物，再进一步降解为水溶性的小分子进入体液，被巨噬细胞、嗜中性粒细胞等吞噬，或被分解为CO2和水经肾脏和肺排出体外。  

文献报道，聚乳酸可通过与聚乙二醇、聚乙醇酸或右旋糖酐等聚合物共聚的形式改变材料的表面性质获得理想材料，用于可吸收外科缝线、医用防粘连材料、骨科内固定材料等领域。   左旋聚乳酸（poly-L-Lactic acid，PLLA）是聚乳酸的左旋构象，具有较强的抗张力强度、良好的生物相容性和弹性模量，在37°左右的恒温血液中能够自然缓慢降解，完全吸收的时间2年以上，其降解的中间产物是乳酸，终产物是CO2和水，对组织无蓄积，不会引起迟发性的组织炎性反应，是医学领域应用较广泛的可降解生物材料   。   既往文献报道，在韧带和肌腱重建中，PLLA材料制成的人工韧带和可吸收螺钉能在较长时间保持较高的固定强度。聚羟基乙酸是第一种用作可吸收手术缝线的高分子聚合物，在可吸收缝线制备原料中占重要地位，聚羟基乙酸共聚物还可作为药物的可蚀性载体，广泛应用于蛋白质及多肽类药物的释放。聚己内酯及其共聚物在骨组织工程、药物释控载体中的应用较广泛。  

可降解封堵器

受益于生物材料的快速发展，可吸收植入器械相继问世，为解决封堵器长期滞留体内的问题带来了曙光。在组织诱导性生物材料的理论指导下，国内外学者开始在心血管疾病领域开展相关可降解器械的研发。BioSTAR和BioDisk等部分可降解封堵器相继问世，成功应用于经导管介入封堵ASD和PFO手术，临床研究显示其具有较高的安全性和有效率。但生物可降解材料在放射线下不显影，既往用于临床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，金属骨架和金属标记点等可显影成分仍残留体内。    

与ASD、PFO介入治疗不同，可用于封堵VSD的可降解封堵器的材料性能、降解速率和组织相容性的要求更高。一方面，如要保证封堵器降解之后不残留空腔，材料降解与缺损部位组织再生速度要相匹配，应在生物材料逐渐降解吸收的同时，通过诱导组织再生不断填充封堵器内部结构的所处位置。另一方面，适用于VSD的可降解封堵器要承受两侧心室巨大压力差异，膜周部缺损位于主动脉瓣及三尖瓣下方，封堵后血流冲击封堵器可能对降解以及内皮化速度产生影响。

在理论指导和技术创新的基础上，国家心血管病中心联合多机构积极探索，采用聚对二氧环己酮（PDO）和PLLA平衡封堵器的降解速度和内皮化速度，制造出了适用于介入封堵VSD的封堵器样品。骨架结构由PDO制成，在人体内的降解开始6个月左右，12个月基本降解。PDO具有优异的组织相容性，在体内自然降解过程首先由高分子水解成大分子，再逐步降解为小分子，被细胞吞噬后进入三羧酸循环，变成丙酮酸，最终降解产物为二氧化碳和水。封堵器阻流膜由PLLA制备，在人体内的降解开始于12个月左右，2年内基本降解。

但动物测试却发现高分子可吸收材料弹性远不如金属材料，样品被拉伸后经输送鞘管送入体内病变处，恢复成双伞盘结构的能力差，且形态臃肿，无法有效夹住缺损边缘。中国医学科学院阜外医院临床团队独辟蹊径，设计了封堵器动态结构及特殊的成型线帮助封堵器塑型，解决了可吸收材料弹性差、封堵器难以塑形的问题。

为针对可降解材料在放射线下不显影的问题，该研究采用原创超声引导介入治疗，完全不需要X线指引释放封堵器，不但实现了可降解封堵器无需金属标记物，也消除了放射线对患者及医护人员带来的医源性损伤，让中国在可吸收器械研制领域取得了“弯道超车”的巨大优势。

该研究初步显示，使用完全可降解封堵器治疗VSD安全可行；术后6个月的随访结果提示，封堵器左右伞盘降解情况良好，受试者随访期间无死亡、心脏穿孔、心包积液、心律失常、封堵器脱落、瓣膜反流、血栓形成等并发症发生。

对比镍钛合金封堵器，可降解封堵器组受试者Ⅲ度房室传导阻滞的发生率明显减低。此款封堵器真正实现了“介入无植入”的理念。国家药监局也正式批准该款封堵器上市，成为全球首款获批准上市的可吸收封堵器，是心血管介入治疗领域的重要里程碑（图1）。

可降解封堵器面临的挑战及未来方向 生物可降解封堵器是一种很有前途的金属封堵器的替代品，在生物相容性、降解特性和器械相关并发症方面远远优于金属封堵器。然而，生物可降解封堵器的发展仍然具有挑战性。  

首先，可降解封堵器需要适当的结构强度和更好的可塑性，需要足够的强度来为缺损处提供内皮迁移的“桥梁”，直到完全内皮化。

其次，未来可降解封堵器需要研发配套小直径输送鞘与可回收装置。与金属封堵器相比，可降解聚合物封堵器目前仍受限于尺寸更大的输送鞘。在封堵器释放位置不满意的情况下，重新定位将成为下一代可降解封堵器输送系统的关键功能。   此外，作为一项新兴的制造技术，尽管3D打印在医疗器械领域还处于起步阶段，但其可能成为快速制造个体化植入物不可或缺的方法，并带来革命性的技术更新。更为先进的4D打印技术赋予了3D打印植入物动态改变形态的能力以适应机体生理生长，这对婴儿先心病患者来说尤为重要。    

目前，完全可降解封堵器的临床与基础研究依然还在继续，以证实完全可降解封堵器介入治疗先心病的长期效果。这有待更多真实世界临床研究的证据。同时，我国正在大力推动的医疗器械科学研究，将进一步促进组织诱导性生物材料及产品的转化与临床应用。完全可降解室间隔缺损封堵器的成功问世，无疑开辟了中国原创心血管器械研发的新领域。

参考文献

1.潘湘斌，李泽夫.中国原创心血管器械研发的新领域——室间隔缺损可降解封堵器获批上市的启示.中国循环杂志, 2022年8月第37卷第8期.

2. 邵泽华, 范太兵. 生物可降解封堵器研究进展. 中华实用诊断与治疗杂志,  2021年第1期93-97.