每天半片他莫昔芬，可预防乳腺癌变丨10 年随访结果

乳腺上皮内瘤变，包括非典型导管增生（ADH）、小叶原位癌（LCIS）和导管原位癌（DCIS）。与普通人群相比，其患侵袭性乳腺癌的风险高 5 到 10 倍。

既往研究证实标准剂量的他莫昔芬（20 mg/d）可预防高危女性的乳腺癌，如患有 ADH 和 LCIS 的女性，但他莫昔芬可引起静脉血栓栓塞和子宫内膜癌等严重毒性，限制了其广泛应用。

另一项研究表明，5 mg/d 他莫昔芬与 20 mg/d 他莫昔芬相比，其在抑制乳腺癌和正常子宫内膜组织增殖方面无明显差异。

因此，意大利癌症研究协会和米兰大学欧洲肿瘤研究院联合发起 TAM-01 研究，比较了口服低剂量他莫昔芬（5 mg/d）或安慰剂连续 3 年预防乳腺上皮内肿瘤癌变的有效性和安全性，并在 2019 年发表了 5 年随访结果。结果显示，与安慰剂相比，每天口服 5 mg 他莫昔芬可使乳腺浸润癌或导管原位癌发生率降低 52%，不良反应相似。

近日，Andrea DeCensi 领衔的研究团队，在 Journal of Clinical Oncology（JCO，IF：50.7）发表了题为「Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Recurrence in Breast Noninvasive Neoplasia: A 10-Year Follow-Up of TAM-01 Study」的文章，报告了 TAM-01 试验的 10 年随访结果，结果表明，连续服用低剂量他莫昔芬（5 mg/d）3 年可显著预防停药 7 年后非浸润性乳腺癌复发，且无长期不良反应。

该研究（TAM-01 研究）为一项多中心、随机对照、III 其临床试验。在 2008 年 11 月 1 日至 2015 年 3 月 31 日期间，500 例年龄 ≤75 岁乳腺上皮内瘤变的女性被纳入研究，其中 20% 为非典型乳腺导管增生、11% 为乳腺小叶原位癌、69% 为激素敏感或未知的乳腺导管原位癌。治疗开始时患者平均年龄 54±9 岁，58% 已绝经，其他一般情况及肿瘤特征见下表。

入组患者随机分配到低剂量他莫昔芬组（253 例患者）或安慰剂组（247 例患者），分别接受他莫昔芬（5 mg/d）或安慰剂连续口服 3 年。主要研究终点为乳腺浸润癌或乳腺导管原位癌的发生率。

基线时患者一般情况和肿瘤特征 

在中位随访时间为 9.7 年时，诊断出 66 例乳腺癌，其中 15 例为原位癌，51 例为浸润性乳腺癌。大多数复发为浸润癌（77%）和同侧癌（59%）。

诊断乳腺癌的患者中，他莫昔芬组 25 例，安慰剂组 41 例。诊断对侧乳腺癌的患者中，他莫昔芬组 6 例，安慰剂组 16 例。与安慰剂组相比，他莫昔芬组乳腺癌风险显著减低 42%（年发生率：11.3‰ vs 19.5‰，风险比：0.58，P = 0.03），对侧乳腺癌风险显著降低 64%（风险比：0.36，P = 0.025）。

亚组分析中也能看到上述益处，在乳腺导管原位癌队列中，与安慰剂组相比，他莫昔芬组的复发率显著降低 50%（风险比：0.50，P = 0.02）。

与安慰剂组相比，他莫昔芬组发生的肿瘤分期和生物学行为无明显差异。他莫昔芬每预防 1 例乳腺癌，需要治疗的人数为 5 年 22 例，10 年 14 例。

A 乳腺癌累积发生率 B 对侧乳腺癌累积发生率 图源：参考文献 2

在不良事件方面，他莫昔芬组有 35 例严重不良事件（包括一例深静脉血栓形成和一例 I 期子宫内膜癌），安慰剂组有 22 例（包括一例肺栓塞）。除乳腺癌外，其他癌症的数量没有显著差异（16 例 [6.4%] vs 9 例 [3.7%]）。他莫昔芬组子宫内膜息肉发生率为 8.0%，安慰剂组为 5.3%（P = 0.28）。

研究期间有 10 例死亡，其中他莫昔芬组 6 例，安慰剂组 4 例。他莫昔芬组和安慰剂组的死亡原因分别为乳腺癌（1 vs 2）和其他原因（5 vs 2）。没有治疗相关死亡。

总体来说，他莫昔芬组与安慰剂组相比，严重不良事件发生率无明显差异，且两组均为治疗相关死亡。

不良事件对比

在 2019 年的初始报告中描述到，在诊断出上皮内瘤变后连续 3 年服用他莫昔芬 5 mg/d，可显著降低乳腺癌症复发风险 52%。经过近 10 年随访后，浸润性乳腺癌的发病率持续下降，这一结果表明，即使是低剂量，在停止治疗后至少 7 年内，他莫昔芬仍有持续性获益。 NSABP P-1 试验中提到，标准剂量他莫昔芬（20 mg/d）深静脉血栓形成和肺栓塞风险增加三倍，I 期子宫内膜癌发病率增加（2.24/1000 人年），子宫内膜息肉和白内障频繁发生。在该研究中，低剂量他莫昔芬未增加严重不良事件。另外，入组患者 10 年后乳腺癌死亡风险较低（3/500，0.6%），这表明该队列预后良好，并支持了 DCIS 降阶梯治疗的新趋势。 有利的风险收益比使低剂量他莫昔芬成为不同情况下的有效选择。

首先，在 DCIS 术后放疗的辅助治疗中。

在这种情况下，预防任何同侧复发也将避免与先前受过照射的乳房重建相关的并发症。

其次，对患有高危病变的女性的预防，包括非典型导管增生、非典型小叶增生和小叶原位癌等。

在该试验中，观察到他莫昔芬组对侧乳腺癌发病率显著降低 64%，这表明低剂量他莫昔芬在高危健康女性中具有强大的初级预防潜力。

不过，该研究还有一些局限性：

①没有与 20 mg/d 标准剂量进行对比。

②市场上缺乏 5 mg 他莫昔芬片剂。

总之，该研究为诊断为非浸润性乳腺癌后使用低剂量他莫昔芬提供了有力支持，并为高危女性乳腺癌一级预防的新研究打开了大门。

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会于 2022 年发布了《中国女性乳腺癌预防专家共识 2022 版》，共识中对于药物预防做了相应的指导，专家组建议：

1. 在告知充分的前提下，对于乳腺癌高危人群可以服用选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬、雷洛昔芬等）预防乳腺癌的发生。

2. 绝经后乳腺癌高危人群可以预防性使用芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑），但应定期进行骨密度及血脂监测。

专家组建议对中国乳腺癌的高危人群定义 如下：

1. 明确的乳腺癌遗传倾向，即有一级亲属 50 岁前患乳腺癌或卵巢癌、≥2 个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌；一级亲属携带 BRCA 突变型基因；

2. 既往经乳腺活检证实为不典型增生或小叶原位癌的患者；

3. 30 岁前有胸部放疗史；

4. Gail 模型评估的高危人群。  

作者：贝塔_内啡肽；编辑：景胜杰

本文首发于丁香园肿瘤时间

参考文献：

1、DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Local and Contralateral Recurrence in Breast Intraepithelial Neoplasia. J Clin Oncol. 2019;37(19):1629-1637. doi:10.1200/JCO.18.01779

2、Lazzeroni M, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Recurrence in Breast Noninvasive Neoplasia: A 10-Year Follow-Up of TAM-01 Study [published online ahead of print, 2023 Mar 14]. J Clin Oncol. 2023;JCO2202900. doi:10.1200/JCO.22.02900

3、《中国女性乳腺癌预防专家共识（2022 版）》

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