非肌肉浸润性膀胱癌治疗

4.2. 管理非肌肉浸润性膀胱癌

4.2.1. 膀胱内治疗

膀胱内治疗涉及将化疗药物（在NHS中通常是Mytomycin C）或BCG滴入膀胱。膀胱内化疗最常在经尿道癌症切除术后直接以单剂量给药，以预防非肌肉浸润性膀胱癌的复发。它也可以在门诊使用，作为治疗过程，以试图减少复发率很高的人的复发。

膀胱内BCG是一种免疫疗法，用于治疗中高风险非肌肉浸润性膀胱癌。每种治疗都包括将已知存在各种菌株的活BCG细菌滴入膀胱。膀胱内卡介苗是在门诊给予的，作为一个疗程，试图防止复发和进展，以及被判断为有这些问题显着风险的人的进展。在最常用的方案中，它以六次滴注（诱导BCG）的形式给予，然后在长达3年的时间内进行3次滴注（维持BCG）。

有些人在卡介苗后复发，他们的管理在第4.3.2节中讨论。BCG相关毒性的管理在第4.4节中讨论。

目前，在NHS中使用膀胱内化疗和膀胱内BCG的实践存在很大差异。

临床问题：低、中、高风险非肌层浸润性膀胱癌最有效的辅助膀胱内治疗（化疗或免疫治疗）方案是什么？

证据陈述

TUR + BCG 与单独使用 TUR 的比较

来自六项随机试验的 2000 名中高风险患者的荟萃分析（Shelley 等人，585 年）的中等质量证据表明，无复发生存期的总体风险比 （HR） 为 0.44（95% CI 0.34 至 0.56），表明与单独使用 TUR 相比，TUR+BCG 的肿瘤复发风险降低了 56%。与卡介苗相关的主要毒性是尿频（71%）、膀胱炎（67%）、血尿（23%）和发热（25%）。无卡介苗败血症或死亡报告。

TUR + BCG 与 TUR + 其他治疗（化疗或免疫疗法）或单独使用 TUR 的比较

来自 2014 项 RCT 和观察性队列研究（48，9 名患者）的荟萃分析（Pan 等人，482 年）的中等质量证据表明，与单独切除或 TUR 加 BCG 以外的其他治疗相比，TUR + BCG 的合并随机效应复发率为 0.59（95% CI 0.49 至 0.71），具有显著异质性 跨研究（p<0.01）。来自早期荟萃分析（Han & Pan，2006）的证据表明，与对照组相比，仅给予诱导BCG时BCG的效果不太确凿（RR 0.99，95%CI 0.77至1.28）。在维持性 BCG 亚组中，联合随机效应 RR 为 0.65（95% CI 0.48-0.88），提示维持性 BCG 可将复发风险降低 35%。来自 13 项试验或对照研究的荟萃分析的中等质量证据比较了维持性 BCG 与不维持性 BCG 治疗 T1G3 膀胱癌，报告称总体上 41% 的维持性 BCG 组复发，而对照组为 45%（RR 0.73，95% CI 0.61，0.88）（Pan 等人，2008 年）。

一项对 24 项随机试验（涉及 4863 名患者）的荟萃分析的高质量证据表明，与单独切除或 TUR 加卡介苗以外的其他治疗相比，接受 BCG 治疗的患者的进展风险降低了 27%（HR 0.73，95% CI 0.60 至 0.88）（Sylvester 等人，2002 年).在不使用维持性卡介苗的四项试验中，进展风险没有降低（HR 1.28，95%CI 0.82至1.98）。BCG治疗组与对照组的总生存期（HR 0.89，95%CI 0.75至1.06）和疾病特异性生存期（HR 0.81，95%CI 0.57至1.13）存在任何差异。Han&Pan（2006）和Pan等人（2008）的两项荟萃分析的中等质量证据都报告说，BCG组的药物相关和全身毒性明显高于化疗或免疫治疗组。

TUR + 化疗与单独使用 TUR 的比较

一项针对 11 项研究和 3，703 名原发性膀胱癌患者的系统评价和荟萃分析显示，与单独使用 TUR 相比，一年复发的 Peto 比值比 （pOR） 为 0.56（95% CI CI 为 0.48 至 0.65）（Huncharek 等人，2000 年）。然而，报告了显著的统计异质性，并进行了敏感性分析。数据按治疗持续时间分层，这表明短期治疗（≤2个月持续时间）与单独使用TUR（中等质量证据）相比，一年（pOR 0.70，95%CI 0.55至0.90）和两年（pOR 0.68，95%CI 0.54至0.85）的复发率降低了约30%。接受两年化疗的五项试验的pOR为0.27（95%CI 0.19至0.39），表明接受化疗的患者两年后复发风险降低73%。

来自一项对八项研究和 1，609 名复发性膀胱癌患者的荟萃分析的中等质量证据表明，一年复发的汇总手术室为 0.62（95% CI 0.51 至 0.76），有利于化疗优于单独使用 TUR，没有统计异质性的证据（Huncharek 等人，2001 年).对于两年和三年的复发率，报告了显着的统计异质性，这没有按治疗持续时间计算。因此，当分层为药物类型（阿霉素与其他药物）时，从数据中提供了中等质量的证据。使用阿霉素的研究两年复发的OR为0.57（95%CI 0.43至0.75），没有显著的异质性，表明药物类型是结局异质性的主要贡献者。阿霉素以外的药物的两年复发率降低了73%（阿霉素为43%），OR为0.27（95%CI 0.19至0.37）。

另一项系统评价和荟萃分析提供了来自六项随机试验的中等质量证据，表明膀胱内化疗对进展（HR 1.19，95% CI 0.97-1.47）、总生存期（HR 1.1，95% CI 0.95-1.27）和疾病特异性生存期（HR 1.1，95% CI 未报告，但效应量不显著）的影响存在不确定性。 与单独的TUR相比（Pawinski等人，1996）。

TUR + 一次术后化疗滴注与单独使用 TUR 比较

对 18 项试验的系统评价和荟萃分析报告了低到中等质量的证据，这些试验比较了一剂术后化疗与单独使用 TUR（Abern 等人，2013 年）。TUR +化疗组中36.6%（577/1576）的患者复发，而单独接受TUR治疗的患者为50.4%（769/1527）（RR 0.67，95%CI 0.56至0.79），具有显著的统计学异质性。这相当于治疗 7 名患者以避免一次复发所需的数字。吉西他滨和干扰素α-2b对复发没有益处，而其他化疗药物则有。丝裂霉素 C 和表柔比星的汇总 RR 为 0.71（95% CI 0.64-0.78），有利于化疗，没有明确的剂量反应关系。漏斗图提示发表偏倚，小型试验对化疗的保护作用贡献不成比例。进展和生存率未报告。一项针对七项试验（2004 名患者）的荟萃分析（Sylvester 等人，1476 年）报告了大约 10% 接受单次术后膀胱内化疗的患者出现轻度、短暂、刺激性膀胱症状，包括排尿困难、尿频和肉眼血尿。

TUR+ 单剂量表柔比星对比 TUR + 双剂量表柔比星

一项针对 143 名无 CIS 患者的随机试验的低质量证据表明，在 TUR 后 100 小时内接受单剂量 100mg 表柔比星治疗的患者与在 TUR 后 12-18 小时接受第二剂 2010mg 表柔比星治疗的患者在复发或进展方面没有差异（Turkeri 等人，<> 年）。

一项纳入270名无CIS患者的试验的中等质量证据表明，在TUR后50小时内两次滴注24mg表柔比星的无复发生存期比单独使用TUR（38个月 vs 13个月，p=0.004）相关。两次滴注低剂量表柔比星（20mg/40ml）的无复发生存期并不显著长于单独使用TUR（24个月 vs 13个月，p=0.163）。2×50mg和2×20mg表柔比星之间没有显著差异（p=0.146）。据报道，低剂量表柔比星组有22.9%和35.6%的高剂量表柔比星组有局部一级毒性（RR 0.63，95%CI 0.39-1.02）。

膀胱内阿霉素与表柔比星

两项随机试验提供了中等质量的证据，比较了阿霉素与表柔比星方案的一年治疗（Eto等人，1994;舒因等人，1994年）。两个治疗组的复发率（RR 1.31，95%CI 0.72至2.4）或局部毒性（RR 0.73，95%CI 0.46至1.15）没有差异。

膀胱内辅助卡介苗与膀胱内辅助化疗

一项针对九项试验和2，261名患者的系统评价（Huncharek&Kupelnick 2003）报告了低质量证据，表明一年复发的总体OR为0.89（95%CI 0.74至1.07），具有显着的异质性。尽管按化疗药物类型进行了分层，但异质性仍然存在。因此，通过先前的膀胱内化疗进行敏感性分析。合并所有既往化疗患者（1480名患者）的研究提供了中等质量的证据，OR为0.54（95%CI 0.43至0.69）有利于BCG。这反映了与化疗相比，接受卡介苗治疗的患者一年内肿瘤复发率降低了 46%，并且缺乏统计学异质性。两项研究的合并数据排除了既往接受过化疗的患者，其OR为1.82（95%CI 1.37至2.41），有利于化疗。这表明，在以前未接受过治疗的患者中，膀胱内化疗（MMC）与BCG相比可将肿瘤复发率降低82%。当通过先前的治疗分层时，两年和三年复发也发现了类似的结果。

一项针对八项随机试验和 2，427 名患者的系统评价 （Huncharek & Kupelnick 2004） 随机分配到膀胱内辅助 BCG 或化疗组提供了中等质量的证据，证明 OR 进展为 1.24（95% CI 0.95 至 1.61），有利于 BCG。置信区间包括无效应值，它反映了两种处理之间进展差异的不确定性。不报告每个组中的事件总数。排除既往接受过膀胱内化疗的患者的两项试验（781名患者）的合并OR为0.75（0.45至1.25），有利于MMC。在纳入既往接受化疗的患者的试验中，OR为1.49（1.09至2.03），有利于BCG。

一项针对 2005 项随机试验和 700 名 CIS 患者的荟萃分析（Sylvester 等人，34 年）提供了中等质量的证据表明，接受 BCG 治疗的完全缓解者和接受化疗的完全缓解者中有 50% 在随访期间复发（HR 0.47，95% CI 0.31 至 0.73，支持卡介苗）。47%的BCG治疗患者和26%的化疗患者在随访期间没有疾病的证据，与BCG治疗失败的几率绝对差异为20%和相对降低59%有关（HR 0.41，95%CI 0.30至0.56）。BCG仅在给予维持BCG的试验中优于MMC。进展数据的结论性较差，HR为0.74（95%CI 0.45至1.22）。三项研究（407名患者）报告了总生存期。35.9%接受化疗的患者和34.2%接受BCG治疗的患者死于任何原因。两项试验报告了疾病特异性生存期。13.3%的化疗患者和10.5%的BCG治疗患者死于膀胱癌。

卡介苗与丝裂霉素 C （MMC）

一项荟萃分析（Bohle等人，2003年）报告了中等质量的证据，该分析涉及来自2项前瞻性试验和749项观察性研究的92，2008名患者。确定了0名患者的进一步试验，并将其添加到复发的汇总分析中（Mangiarotti等人，77）。复发的总体RR为95.0（63%CI 0.95至2009.2），BCG优于MMC。来自个体患者数据荟萃分析的高质量证据（Malmstrom 等人，820 年）包括 32 项试验（0，68 名患者）报告说，在维持 BCG 的试验中，与 MMC 相比，BCG 的复发风险降低了 95%（HR 0.58，8% CI 28.1 至 28），而没有维持的 BCG 试验的风险增加了 95%（HR 1.07， 1% CI 52.<>-<>.<>）。维持性BCG在既往接受过治疗和既往未接受膀胱内化疗的患者中均比MMC更有效。

一项包括1，277名患者的荟萃分析（Bohle & Bock 2004）的中等质量证据表明，BCG和MMC在疾病进展方面没有差异（RR 0.79，95%CI 0.61至1.03）。然而，在BCG维持试验的亚组中，BCG确实显示出优于MMC（RR 0.70，95%CI 0.52-0.94）。IPD荟萃分析中来自1项试验（880，4名患者）的中等质量证据表明，中位随访8.12年后，24%的患者进展，30%的患者死亡（其中<>%死于膀胱癌）。MMC和BCG在这些终点上没有显著差异，即使按BCG维持和患者风险组分层也是如此。

与MMC组相比，BCG组的膀胱炎更常见（53.8% vs 39.2%，p<0.001）。BCG组局部和全身毒性更常见，但MMC组更常见过敏和皮肤反应。维持卡介苗和不维持卡介苗之间发生膀胱炎的风险没有区别。两组均未报告败血症死亡（Bohle等人，2003年）。

卡介苗与表柔比星 （EPI）

来自五项随机试验（1，111名患者）的一项荟萃分析的中等质量证据（Shang等人，2011）报告说，与EPI（35.9%）相比，接受BCG（51.4%）治疗的患者复发风险降低，RR为0.69（95%CI 0.60至0.79），有利于BCG。来自亚组分析的低质量证据表明，在两项使用巴斯德菌株BCG的试验中，BCG和EPI的复发率没有显著差异（RR 0.78，95%CI 0.56至1.10）。疾病进展的低质量证据表明，BCG和EPI之间没有显著差异（RR 0.78，95%CI 0.54至1.13）。在总死亡率（两项研究，769名患者）或疾病特异性死亡率（两项研究，769名患者）方面没有差异。然而，在Sylvester等人（2010）的研究中，与EPI组相比，TICE BCG组的总体死亡率较低（RR 0.79，95%CI 0.62至0.99）。BCG 组药物诱发的膀胱炎（54% vs 32%）、血尿（31% vs 16%）和全身副作用（35% vs 1%）明显高于 EPI。然而，由于各研究使用BCG的频率，试验之间在全身副作用方面存在显著异质性。来自四项随机试验的中等质量证据表明，BCG和EPI之间因不良事件而延迟或终止治疗没有显著差异（9% vs 7%）（RR 0.91，95%CI 0.41至2.04）。

卡介苗与吉西他滨

Jones等人（2012）的一项系统评价包括三项比较吉西他滨与BCG的研究。试验之间的异质性阻碍了数据的合并。一项纳入80名复发风险中等（原发性Ta-T1，无CIS）患者的试验提供了低质量的证据表明，BCG（无维持治疗）和吉西他滨显示出相似的复发率（25% vs 30%）和进展率，BCG的不良反应明显更多。一项包含64名高风险患者的试验提供了中等质量的证据，该试验报告吉西他滨的复发率高于BCG（53% vs 28%），吉西他滨的复发时间更短（25.6个月 vs 39.4个月）。两组中均无患者在平均随访44个月时出现疾病进展。两组之间的局部毒性和全身毒性相似。在该试验中，每组非复发患者的维持治疗持续时间长达36个月。没有关于生存的证据报告。

维护卡介苗与诱导卡介苗

确定了六项维持与诱导卡介苗的试验，这些试验在纳入的人群以及维持治疗的时间表和持续时间方面有所不同。来自其中686项试验（含53名患者）的高质量证据表明，BCG诱导组9.37%的患者复发，而维持BCG组为6.0%（RR 70.95，0%CI 60.0至81.737）。来自五项试验（27名患者）的中等质量证据表明进展率相似（维持和诱导BCG分别为6.31% vs 8.126%）。然而，由于BCG维持计划和研究随访时间的差异，应谨慎解释这些数据。两组之间在总生存期和疾病特异性生存率方面没有差异。来自两项试验（88名患者）的中等质量证据表明，维持组的排尿困难更常见（9.68% vs 3.1%）。两组之间的发热/寒战发生率没有差异（RR 47.95，0% CI 88.2-44.<>）。

一项包含 53 名患者的试验报告了中等质量证据表明，从诱导治疗到随机分组后 14 个月，两组的生活质量评分 （EORTC-QLQ） 均无显著变化（Koga 等人，2010 年）。一项针对85名患者的观察性研究的极低质量证据表明，总体生活质量为中等，更多的患者在维持期间比在诱导治疗期间评价良好（Mack等人，1996）。

卡介苗的剂量

低剂量与标准剂量卡介苗

两项试验提供了中等质量的证据，证明三分之一（27mg）剂量和全剂量（81mg）BCG在复发、进展、总生存期和疾病特异性生存率方面没有差异。一项试验（Martinez-Pineiro等人，2002年）包括500名患者（Ta/T1/CIS，G1-G3），另一项试验（Martinez-Pineiro等人，2005年）包括155名T1G3疾病或CIS患者。Martinez-Pineiro等人（2002）报告说，在多灶性疾病患者中，标准剂量BCG比减少剂量BCG更有效地对抗复发和进展。低剂量 BCG 组的局部毒性显著降低（53% vs 67%），延迟滴注或退出治疗的患者更少。两组间严重全身毒性无差异（3.8% vs 2.7%）。

一项针对80名患者的试验提供了低质量的证据，证明接受81mg BCG的患者与接受54mg BCG的患者在复发，进展或膀胱炎方面没有差异（Yalcinkaya等人，1998）。一项纳入128名患者的试验被随机分为三组，提供了低质量的证据，证明120mg BCG、80mg BCG和40mg BCG之间的复发率没有差异。没有患者出现疾病进展。局部毒性和全身毒性均因卡介苗剂量较低而降低（Agrawal等人，2007）。

低剂量与极低剂量卡介苗

来自一项包含281名患者的试验（Ojea等人，2007）的中等质量证据表明，在中等风险患者中，低剂量BCG（27mg）和极低剂量BCG（13.5mg）的无复发生存期没有差异。两个BCG治疗组在进展时间和癌症特异性生存率方面没有差异。两组的局部（65.5%对64.1%）和全身（11.3%对10.8%）不良事件发生率也相似。

低剂量和标准剂量，维持 1 年或 3 年

一项试验提供了中等质量的证据，该试验将1，355名患者随机分为四个试验组（Oddens等人，2013）。中位随访时间为7.1年，报告三分之一（27mg）剂量和全剂量（81mg）BCG之间的复发、进展、总生存期和毒性没有差异。当结果按维持和剂量分层时，与全剂量卡介苗加三年维持治疗相比，三分之一剂量卡介苗加一年维持治疗效果欠佳（无病间隔的HR为0.75，95%CI 0.59至0.94）。在中等风险患者中，接受三分之一剂量（HR 1.35，95% CI 1.03-1.79）的患者，三年维持治疗比一年更有效，但对接受全剂量（HR 0.88，95% CI 0.64-1.21）的患者无效。在高危患者中，接受全剂量（HR 1.61，95% CI 1.13-2.30）的患者三年维持治疗比一年更有效，但对接受三分之一剂量 BCG 的患者无效（HR 1.01，95% CI 0.69-1.47）。治疗组之间在进展时间或总生存期方面没有显着差异。

膀胱内化疗的时间表和持续时间

一项针对 23 项随机试验（Sylvester 等人，2008 年）的系统评价比较了膀胱内滴注的数量、频率、时间、持续时间、剂量或剂量强度，得出的结论是，立即滴注后膀胱内化疗的最佳时间表和持续时间仍然未知。在低风险患者中，一次立即滴注表柔比星可能不低于多次滴注的延迟疗程（3项试验，879名患者）。在多发性肿瘤患者中，立即滴注一次是不够的治疗。额外的滴注可能会进一步降低复发率;然而，没有关于其最佳持续时间的确凿证据（3项试验，598名患者）。在立即滴注后的前 3-4 个月内进行短期强化滴注可能与长期治疗方案一样有效。对于中危患者，≥1 年内的滴注似乎仅在未立即滴注时才有效。较高的药物浓度和优化膀胱中的药物浓度可能会提供更好的结果（5项试验，774名患者）。

化疗 + 维持卡介苗对比单独维持卡介苗

对四项随机试验（801名患者）的系统评价提供了低质量的证据，这些试验比较了序贯化疗加用维持卡介苗与单独维持卡介苗（Houghton等人，2012）。还确定了一项针对 96 名 CIS 患者的进一步研究，该研究将 MMC 和 BCG 与单独的 BCG 进行了比较，并将其添加到荟萃分析中（Oosterlinck 等人，2011 年）。所用膀胱内治疗的剂量和持续时间以及平均随访时间因试验而异。对五项试验的荟萃分析提供了低质量的证据，证明联合治疗组（42.6%）和单独使用卡介苗组（46.7%）（RR 0.92，95%CI 0.79至1.08）之间的复发率存在不确定性，但异质性显著（p=0.03）。亚组分析提供了中等质量的证据表明，在维持卡介苗的基础上加化疗对Ta或T1疾病的复发率低于单独使用卡介苗（RR 0.75，95%CI 0.61至0.92），但对CIS则不然（RR 1.13，95%CI 0.93至1.37）。

对五项试验（897名患者）的荟萃分析提供了低质量证据，表明联合治疗组（11.1%）和单独使用卡介苗组（13%）的进展没有显著差异（RR 0.84，95%CI 0.59至1.20），但异质性显著（p=0.03）。亚组分析提供了中等质量的证据表明，在维持卡介苗的基础上加化疗对 Ta 或 T1 疾病的进展低于单独使用卡介苗（RR 0.45，95% CI 0.25-0.81），但对 CIS（RR 1.33，95% CI 0.83-2.13）则不然。三项研究报告了药物相关性毒性，两组之间的膀胱炎、血尿或发热没有差异。没有报告每组的不良事件数量。

成本效益证据（另见附录A)

背景

非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）肿瘤可以使用经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）手术切除。然而，这些肿瘤可能会在尿路上复发。这种复发的高风险对患者来说是一个问题，因为它引起了人们对癌症会进展的担忧，因此患者需要接受进一步的治疗（另一种TURBT或透热疗法）。

复发的风险可以通过向膀胱给予化疗药物（膀胱内化疗）来降低，这可以立即进行，也可以在TURBT后不久进行。然而，使用膀胱内化疗也有缺点，因为它与一些副作用有关，并且需要额外的成本。

分析目的

评估在NMIBC患者中，与单独滴注TURBT相比，单次膀胱内化疗联合TURBT的成本效益。

现有经济证据

系统文献综述确定了一篇与决策问题相关的论文，Green等人于2013年进行了成本效用分析。在这项研究中，使用决策分析模型来估计低风险NMIBC患者与TURBTs相比，有和没有围手术期膀胱内化疗的电灼率。

作者得出结论，无围手术期膀胱内化疗的电灼是治疗低风险NMIBC的最具成本效益的策略。然而，不同寻常的是，作者基于个人成本效益计算而不是标准的增量计算得出这一结论。当遵循使用增量成本效益比 （ICER） 的更标准的成本效益方法时，围手术期膀胱内化疗加电灼似乎是最具成本效益的策略。该策略的ICER为每QALY4，169美元，可能低于成本效益阈值一个.作者还进行了敏感性分析，结果表明围手术期膀胱内化疗的有效性和TURBT的成本可能是成本效益结果的关键驱动因素。

然而，Green et al. 2013只能被认为部分适用于本指南试图解决的决策问题。该分析考虑了美国医疗保健系统，该系统与英国系统有很大不同。此外，该研究仅部分解决了我们的决策问题，因为它仅评估了低风险NMIBC患者的成本效益，而我们对所有NMIBC风险组都感兴趣。

总的说来，据认为，目前的经济文献部分有用，但需要进一步分析，以有力地估计成本效益。还应该指出的是，现有的经济文献对于为我们自己的经济模型的发展提供信息是有用的。

从头经济模型

由于当前的经济文献没有充分解决决策问题，因此进行了从头经济评估以评估成本效益。马尔可夫决策模型是使用Microsoft Excel开发的。

患者在膀胱肿瘤（TURBT）的初始经尿道切除术（TURBT）后以“无病”状态进入模型，无论是否进行单次滴注化疗（取决于建模的治疗组）。在每个 3 个月的模型周期中，患者可能会经历膀胱癌复发。如果检测到复发，患者将接受进一步的TURBT（或肿瘤的电灼）并恢复到无病状态。但是，如果未检测到复发，则患者将面临进展的风险，一旦最终检测到这种进展，就必须接受进一步治疗（膀胱切除术和可能的新辅助化疗）。患者在经历进展后也可能死于膀胱癌相关死亡率，并可能死于任何健康状况的其他原因死亡。

估计的总成本和质量调整寿命 yefars （QALYs） 是在建模的 10 年时间范围内收集每个后续策略的。根据NICE的建议，未来的成本和收益按每年3.5%的费率贴现。

使用风险方程估计了NMIBC患者的复发和进展风险，该方程基于对来自2个EORTC的596，<>名患者的分析。b试验（西尔维斯特等人，2006年）。根据许多危险因素对患者进行“评分”，例如肿瘤数量、肿瘤大小、既往复发率、T 类别、是否存在 CIS 和分级。然后可以根据这些分数估计个人一年和五年的复发和进展风险。

为了经济模型的目的，有必要将这五年零一年的风险转换为三个月的风险。通过计算第一年和随后年份的单独 3 个月风险（基于一年风险和五年 EORTC 风险），捕获第一年复发和进展的较高风险。此外，由于EORTC风险方程独立考虑复发和进展，因此有必要将进展率与复发率联系起来，即估计每个风险组复发的进展概率（表3）。

由于10年的建模时间范围超过了EORTC试验（5年）的预测风险估计，因此还有必要对5-10年患者的风险状况做出一些假设。在基本情况下，假设随后的一年率（即第2-5年）将维持在第6-10年，但低风险患者除外，假设5年后风险为零（反映5年后低风险患者出院随访的临床实践）。

该模型使用的关键有效性数据是降低与TURBT后单次滴注膀胱内化疗相关的复发风险。根据临床证据的系统评价，与单独使用TURBT相比，除TURBT外使用单次膀胱内化疗的相对风险为0.67。这种治疗效果被认为持续两年，反映了对其可能持续时间的普遍共识。此后，假设复发风险仅与TURBT相同。此外，如果患者在单次化疗滴注后的两年内复发，则不假定治疗效果会影响未来的复发。

请注意，化疗的单次滴注不会直接降低进展速度。这与证据基础一致，该证据基础表明对进展率没有治疗效果。但是，应该注意的是，由于模型结构，较低的复发率将导致较低的进展率，因为进展取决于复发。因此，对进展的间接治疗影响基本上包含在模型中。在敏感性分析中，这一假设是放宽的，其中复发率和进展率是独立的。

在临床证据的系统评价中未发现关于发病率的比较数据。然而，一项针对七项试验的荟萃分析（Sylvester 2004）表明，大约10%的术后单剂膀胱内化疗患者会出现轻度膀胱刺激症状（包括排尿困难、尿频和肉眼血尿）。此外，在两项研究中，1-3%的患者报告了过敏性皮肤反应。

由于没有关于接受TURBT治疗的患者的发病率数据，保守地认为5%的患者会出现膀胱刺激症状，并且不会有皮肤反应。模型中应用的与治疗相关的发病率如下表所示。

软式膀胱镜检查的诊断准确性数据来源于为本指南进行的临床证据的系统评价，大多数数据来自Mowatt等人2010的系统评价。

膀胱癌相关死亡率是使用Van den Bosch等人2011年系统评价的数据估计的。利用研究中的数据，估计了进展为肌肉浸润性疾病的患者和膀胱切除术后仍无肌肉侵袭性的患者的三种死亡率（分别为3.6%和0.5%）。NMIBC患者的较低比率反映了一种假设，即患者在死于膀胱癌之前必须首先进展到MIBC。

其他原因造成的死亡是使用国家统计局（ONS）的2009-2011年英格兰和威尔士生命表捕获的。这些生命表根据一个人的年龄和性别给出了每年死亡概率的估计值，该模型假设 50% 的患者是女性，平均年龄为 60 岁。这些年度概率被转换为三个月概率，以便在模型中使用。

成本和公用事业

建模患者会产生与他们正在接受的任何治疗、监测或管理策略相关的成本。模型中考虑的成本反映了分析的观点，因此仅包括与英国NHS和PSS相关的成本。这些费用包括药物费用、治疗费用和可能需要的任何其他资源使用（例如全科医生就诊）。在可能的情况下，所有成本均以2012-13年的价格估算。

大部分成本来自NHS参考成本2012/13，通过应用与适当的HRG代码相关的关税。药物成本使用英国国家处方集（BNF）的剂量和电子市场信息工具（eMit）的单位成本信息计算。如果电子移民局无法提供药品的单位成本，则使用BNF的价格。资源使用和成本信息来自个人社会服务研究股（PSSRU）和GDG的建议。

该模型根据质量调整生命年（QALYs）来估计有效性。通过将生命年估计值与与处于特定健康状态相关的效用值（或QOL权重）相结合来估计QALYs。这些效用值是通过搜索现有文献确定的。

基本案例结果

表56列出了每个风险类别中患者的基本分析结果。可以看出，在每个风险类别中，TURBT策略加单次滴注化疗比单独TURBT策略更有效。

在低风险和中等风险患者的情况下，还可以看出，在建模的时间范围内，增加一次滴注化疗可以节省成本。这表明，与单次化疗滴注相关的初始额外费用被与减少复发相关的成本节省所抵消（在建模的时间范围内，低风险组和中风险组的复发率分别估计减少了17%和10%）。因此，在低风险和中等风险患者中，单次滴注化疗可以被认为是主导的，即更有效和节省成本。

但是，在高风险患者的情况下，可以看出情况并非如此。在高风险患者中，单次滴注化疗比单独滴注TURBT更昂贵，这表明该组的潜在成本节省没有那么大。然而，也可以看出，增加一次化疗滴注可提供额外的QALY，成本为6，432英镑，因此使用NICE阈值（即每QALY<20，000英镑）被认为是具有成本效益的。

灵敏度分析

进行了一系列单向敏感性分析，从而改变输入参数的值，并记录和评估其对整体结果的影响。

分析表明，该模型的结论对合理范围内输入参数的变化不敏感，即在所有风险组的所有分析中，TURBT加单次滴注化疗仍然具有成本效益。

治疗效果持续时间的变化可能特别显着，因为这是单次滴注化疗有效性的不确定性之一。分析表明，不出所料，当治疗效果持续时间缩短时，干预的成本效益较低。然而，至关重要的是，单次滴注化疗在所有分析中仍然具有成本效益，即使对可能的治疗效果持续时间做出非常悲观的假设（即即使假设化疗滴注仅减少给药后前3个月的复发）。

除了核心成本效用分析外，GDG还对成本分析感兴趣，该分析比较了在病房进行单次滴注化疗的成本与在手术室进行给药的成本。结果发现，在手术室进行单次滴注化疗是两种方法中更便宜的（由护士提供估计需要额外花费23.83英镑）。这主要是由于与手术室相比，在病房进行滴注所需的时间更长。

还进行了概率敏感性分析，以评估模型中的组合参数不确定性。在此分析中，将基本情况中使用的平均值替换为从平均值周围的分布中提取的值。研究发现，在每QALY20，000英镑的门槛下，TURBT加一次滴注化疗在中低风险组中具有很高的成本效益概率（100%）。然而，高危患者的概率要低得多，为 66%，但仍非常赞成 TURBT 加单次滴注化疗。

结论

分析结果表明，与单独使用TURBT相比，在TURBT后使用单次滴注化疗在所有风险组中都具有很强的成本效益。研究发现，在低危和中风险群体中，这种策略特别具有成本效益，在这些群体中，该战略既节省成本又更有效（占主导地位）。此外，在替代情景分析、单因素和概率敏感性分析中发现这一结果是稳健的。

4.2.2.活检在复发性非肌肉浸润性膀胱癌患者中的作用

患有非肌肉浸润性膀胱癌的人通常定期进行膀胱镜随访，以识别复发性癌症。任何复发的可能性质将取决于先前癌症的性质。

低危膀胱癌复发的治疗通常是经尿道切除术切除癌症，或通过电灼或激光能量电灼来破坏癌症（联合或不联合活检）。前者允许对癌症进行病理评估，并且可能需要从大癌症中取出组织，但需要区域或全身麻醉以及硬性膀胱镜检查和膀胱切除术。因此，干预的风险高于电灼（可在局部麻醉下进行）。然而，没有活检的电泳不会获得组织进行分析，并且可能会错过癌症变得更具侵袭性的少数病例。这种方法在去除癌症方面效果较差，因此可能导致更高的复发率（或残留癌症）率和更多的治疗后症状。

在非肌肉浸润性膀胱癌患者中，风险分类的使用可能存在显着差异。对于明显低危的疾病，是否进行活检也存在差异。虽然对中高风险非肌肉浸润性膀胱癌患者的任何复发进行活检应该是标准做法，但风险分类使用的差异意味着这可能并不总是发生。

临床问题：对于既往低危膀胱癌复发性膀胱癌患者，无组织学取样治疗会影响结局吗？

临床证据（另见完整证据综述）)

证据由七项观察性研究提供，其中只有一项是比较研究。证据摘要见表57。

表 57

GRADE证据概况：对于既往低危膀胱癌复发性膀胱癌患者，组织学取样治疗与无组织学取样治疗（例如膀胱透热术）比较。

证据陈述

一项回顾性观察性研究的极低质量证据报告了 42 名因复发性 Ta 膀胱癌接受过电灼治疗的患者和 42 名接受 TURBT 的匹配患者。电灼组有12例患者，TURBT组有11例患者在随访期间复发（RR 0.92，95%CI 0.46至1.84）（Park等人，2013）。

一项针对老年人群门诊激光消融（OLA）的前瞻性队列研究（n=54）的极低质量证据表明，该手术耐受性良好，疼痛评分为0-2分（满分10分）。白光OLA的3个月复发率为10.6%，PDD OLA的复发率为4.3%（Wong等人，2013）。

一项关于局部麻醉剂（LA）的电动药物给药（EMDA）用于门诊软式膀胱镜活检和复发性低级别pTaG1-2膀胱透热术的研究（Biers&Mostafid 2009）报告说，膀胱透热术部位没有复发，也没有进展事件。活检时有19%（3/16）的良性病理学患者在平均随访16.4个月后复发。活检时 TCC 病理学患者中有 9% （1/11） 复发，复发时间为 15 个月。平均疼痛评分为10，范围为<>（无疼痛）至<>（最严重疼痛）。没有术中并发症（极低质量证据）。

一项针对 48 名适合在 LA 下进行膀胱透热术的患者的研究报告，在中位随访 6 周后，不同部位的局部复发率为 3% （n=15） 和 31 例复发 （15%）（80% 随后接受 LA 膀胱透热治疗，20% 转诊进行 GA 膀胱透热术）。没有报告进展（Davenport等人，2010）（极低质量证据）。

两项针对 192 名患者（515 个肿瘤）在 LA 下接受 Ho：YAG 激光消融治疗的 NMIBC 复发的两项研究，使用柔性膀胱镜报告局部复发率为 12% （37/304），异地复发率为 50%（Syed 等人，2001 年;2013）. 一项研究（Syed 等人，2013 年）报告了排尿困难 （4.2%）、尿频 （1.5%）、血尿 （1.9%） 和无尿路感染的并发症发生率。平均视觉疼痛评分为0分，范围为10（无疼痛）至<>（最严重疼痛）（极低质量证据）。

在一项针对 267 名患者的研究中，103 名患者有小的、低度的状复发和阴性的细胞学检查，并且在研究期间至少接受了一次膀胱透热术（Donat 等人，2004 年）。接受膀胱透热术（n=103）的患者与从未在诊室接受过电热的患者（n=164）（p=0.86）相比，在疾病进展方面没有显著差异（极低质量证据）。

4.2.3.高风险非肌肉浸润性膀胱癌的再切除术

患有高风险非肌肉浸润性膀胱癌的人可能在经尿道切除术后有残留癌症，他们实际上可能患有第一次手术中未发现的肌肉浸润性膀胱癌。早期重复切除（再切除）用于尝试确保癌症完全清除并改善分期。有人认为，高质量的初始切除术就足够了，第二次手术会不必要地延长通路。

关于再次切除的必要性和应进行切除的紧急程度，实践中存在差异。

临床问题：高危NMIBC的再切除术会影响结局吗？

证据陈述

低质量证据（Divrik等人，2010年;Kim等人，2012）提示高危非肌层浸润性膀胱癌患者重复经尿道切除术在膀胱癌复发、疾病进展和膀胱癌特异性死亡率方面有益。

使用Divrik等人（2010）试验中无再切除组的无事件生存率，结合表59中报告的风险比，我们可以预期再切除后的五年无复发生存率为63%，而不进行再切除为33%。复切除组的五年无进展生存率估计为92%，而未切除组的76年无进展生存率为<>%。

低质量证据表明（Divrik等人，2010）表明，在大约9%的病例中，再切除与轻微并发症有关，包括长时间出血，附睾炎和短暂性尿潴留。未接受再切除的患者可以避免此类并发症

观察性研究的系统评价（Vianello等人，2011）提供了复切除时分期和肿瘤持续率的低质量证据。对于初始 TURB 时 T1 期肿瘤的患者，在重复 TURB 时发现约 32% 的患者存在相同或更低阶段的持续性肿瘤。大约 9% 的 T1 肿瘤患者在初始 TURB 时在重复 TURB 时分期。

没有发现关于切除术对该人群健康相关生活质量的影响的证据。

成本效益证据

对已发表的成本效益分析的文献综述没有发现任何与该主题相关的论文。虽然在这一领域提出建议可能涉及费用问题，但准则中的其他问题被商定为经济评价的更高优先事项。因此，没有对这个问题进行进一步的经济建模。

4.2.4.BCG 或原发性膀胱切除术在高风险非肌肉浸润性膀胱癌中的应用

高风险非肌肉浸润性膀胱癌进展为肌肉浸润性癌症并扩散到膀胱以外的高风险。为了降低这种风险，通常考虑积极治疗，例如膀胱内BCG或根治性膀胱切除术。

膀胱内卡介苗可降低癌症进展的风险，对于膀胱内卡介苗成功治疗的患者，可避免大手术。然而，膀胱内卡介苗后复发和进展很常见，常导致根治性膀胱切除术。膀胱内卡介苗可以延迟对恶化癌症的识别，并具有显着的副作用。

原发性膀胱切除术被认为是比膀胱内BCG更有效的癌症治疗方法，但如果常规使用原发性膀胱切除术，仅通过膀胱内BCG治愈的患者将有相当大的过度治疗，随之而来的是改变生活的影响和与根治性膀胱切除术相关的相当大的风险。

这两种治疗方法的使用以及是否提供它们之间的选择存在很大差异。

临床问题：对于哪些非肌层浸润性膀胱癌患者，原发性膀胱切除术的结局会比BCG更好？

证据陈述

放疗与观察或卡介苗治疗

一项包含 204 名患者的随机试验（Harland 等人，2007 年）的中等质量证据表明，就无复发生存期、无进展生存期和总生存期而言，放疗是否比观察或 BCG 治疗更有效或更差存在不确定性。放疗组中5/102（5%）的患者经历了长期毒性。18%的放疗组和13%的对照组因复发或进展而接受了膀胱切除术。

原发性膀胱切除术与一期保守治疗

两项回顾性研究（336名患者）的极低质量证据表明，就进展或总生存期而言，原发性膀胱切除术是否比初级保守治疗（观察或膀胱内治疗）更有效或更差存在不确定性。在三项涉及 664 名患者的研究中，保守治疗与原发性膀胱切除术相比，保守治疗与更好的五年疾病特异性生存率相关（Badalato 等人，2012 年;帕克等人，2009;帕塔德等人，2001年）。然而，在一项研究（Park等人，2009）中，接受膀胱切除术的患者年龄较大，更可能在TUR标本中没有适当的肌肉，并且包括更高比例的肉眼非状肿瘤，所有这些都与疾病特异性生存率降低有关。三项研究报告了337名患者的疾病特异性死亡率。两项研究的疾病特异性死亡率没有差异。来自六项研究（914名患者）的低质量证据表明，最初接受保守治疗的患者随后的膀胱切除率为26%。

早期膀胱切除术与延迟膀胱切除术

一项包含 77 名患者的研究的极低质量证据表明，接受早期膀胱切除术治疗的患者与在 BCG 失败后接受延迟膀胱切除术的患者之间的五年总生存期差异存在不确定性（72.2% vs 73.2% 五年生存率，p=0.75）（Wong 等人，2009 年).三项研究（583 名患者）表明，接受延迟膀胱切除术的患者的疾病特异性生存率降低，早期膀胱切除术研究中的五年疾病特异性生存率为 78% 至 84%，延迟膀胱切除术的五年生存率为 67% 至 75%（Hautmann 等人，2009 年;丹辛格等人，2008;Ali-el-Dein等人，2011）。在早期膀胱切除术的研究中，十年疾病特异性生存率从69%到79%不等，在延迟膀胱切除术的研究中，从51%到64%不等。Denzinger等人（2008）报告说，伴随的CIS仅与延迟膀胱切除术组的疾病特异性生存率降低有关。一项包括 3088 名患者的系统评价报告称，在中位随访 35-48 个月后，最初保守治疗的患者从高风险 NMIBC 进展后的疾病特异性生存率为 123%（van den Bosch & Alfred Witjes 2011）。1136 名接受根治性膀胱切除术的临床 T1G3 患者的疾病特异性死亡率在五年时为 29.8%（Fritsche 等人，2010 年）。该队列中有50%在膀胱切除术中升高至pT2或更高。

一项针对 105 名患者的研究报告，7% 的患者有重大手术并发症，这些并发症在早期和延迟膀胱切除术组之间平均分布，包括 <> 例致死性肺栓塞和 <> 例致死性心肌缺血。

一项研究（Kamat等人，2006）提供了来自30名微状膀胱癌患者的极低质量证据。12例接受膀胱切除术作为初始治疗的患者的十年疾病特异性生存率为72%，而在18例进展后接受膀胱切除术的患者中，中位疾病特异性生存期为61.7个月，没有患者存活十年。一项针对 138 名原发性 CIS 患者的研究（Cheng 等人，1999 年）的极低质量证据表明，接受立即膀胱切除术治疗的患者与未接受立即膀胱切除术（一些延迟膀胱切除术，一些膀胱内治疗）的患者在 15 年无进展生存期和疾病特异性生存期方面的差异存在不确定性。在初始诊断后三个月内进行的根治性膀胱切除术与改善总生存期有关，但在控制年龄后并不显着。

4.2.5. 卡介苗失败后的治疗

对膀胱内BCG无反应包括诱导BCG后仍然存在的癌症或在维持BCG治疗期间或之后复发性癌症。残留或复发性癌症可能是非肌肉侵袭性或肌肉侵袭性。膀胱内BCG失败也可能包括由于膀胱内BCG相关副作用（称为BCG不耐受）而未完成治疗的患者，因此他们可能清除也可能不清除癌症。

本节重点介绍膀胱内BCG后残留或复发性非肌肉浸润性膀胱癌患者以及膀胱内BCG不耐受的患者。

这些患者的治疗选择包括根治性膀胱切除术或某种形式的膀胱保留治疗。根治性膀胱切除术的治愈率最高，但可能过度治疗，具有改变生活的影响和相当大的风险。膀胱保留治疗包括进一步的膀胱内卡介苗、膀胱内化疗或根治性放疗。这些方法避免切除膀胱，但存在肿瘤可能无反应的风险，并且会发展为侵袭或扩散到膀胱以外。它们也有副作用。

目前，膀胱内BCG治疗失败的非肌肉浸润性膀胱癌患者的管理存在相当大的差异。

临床问题：卡介苗失败的非肌层浸润性膀胱癌患者的最佳治疗方法是什么？

证据陈述

吉西他滨与丝裂霉素C

来自一项针对2009名患者的随机试验（Addeo等人，109年）的中等质量证据表明，吉西他滨与丝裂霉素C治疗患者的肿瘤复发发生率存在不确定性。尽管吉西他滨治疗患者在随访36个月后肿瘤复发率较低，但估计效果的95%置信区间包括吉西他滨的无效果和相当大的益处。

来自一项包含 109 名患者的随机试验（Addeo 等人，2010 年）的中等质量证据表明，吉西他滨与丝裂霉素 C 治疗患者的肿瘤进展发生率存在不确定性。随访36个月后，吉西他滨治疗患者的肿瘤进展发生率较低，但围绕估计效果的95%置信区间很宽，包括对吉西他滨的相当大的伤害，没有效果和相当大的益处。

来自一项包含 109 名患者的随机试验（Addeo 等人，2010 年）的中等质量证据表明，吉西他滨治疗的不良事件比丝裂霉素 C 少。

吉西他滨与膀胱内卡介苗

两项研究（Di Lorenzo等人，2010年;加奇等人，2006）比较了吉西他滨与卡介苗的有效性。由于研究设计和结局定义的差异，无法对结果进行meta分析。

一项包含 80 名患者的随机试验（Di Lorenzo 等人，2010 年）的中等质量证据表明，与卡介苗治疗相比，吉西他滨治疗的患者 12 个月后肿瘤复发的发生率较低。在复发（n=56）的患者中，治疗组之间因疾病进展引起的膀胱切除术的发生率没有显着差异。两种治疗的二级和三级不良事件的发生率相似。

来自一项针对19名患者的观察性试验（Gacci 等人，2006 年）的极低质量证据表明，吉西他滨和 BCG 治疗在肿瘤复发、总生存期、膀胱保存率或不良事件方面没有显著差异。

卡介苗与化疗（MMC 或表柔比星）

一项包含 183 名患者的观察性试验（Matsumoto 等人，2012 年）的极低质量证据表明，BCG 治疗患者的无复发生存率（随访五年后）高于接受化疗（MMC 或表柔比星）的患者。

卡介苗与卡介苗加干扰素α2B

一项针对 139 名患者的观察性试验（Prasad 等人，2009 年）的极低质量证据表明，与 BCG 联合干扰素 α2B 相比，单独使用 BCG 治疗的患者的疾病复发发生率较低。

打赏