非肌层浸润性膀胱癌治疗后的随访

4.4. 非肌层浸润性膀胱癌治疗后的随访

如第4.1.2节所述，非肌层浸润性膀胱癌根据复发和进展的风险可分为低、中、高风险组。

对非肌肉浸润性膀胱癌患者的随访主要通过定期膀胱镜检查进行，并且通常根据感知的癌症风险程度调整其频率。由于缺乏对随访方案和等待时间的依从性，膀胱镜检查的安排可能不稳定。这给患者增加了额外的压力，除了他们对是否会发现复发的焦虑之外。

长期膀胱镜监测费用昂贵。膀胱镜随访的适当持续时间和频率尚不清楚，特别是如何根据风险而变化。大多数随访膀胱镜检查很可能在低危人群中进行。人们担心目前的治疗方案在临床上是否具有成本效益。

尿液细胞学也广泛用于非肌肉浸润性膀胱癌患者的随访。其敏感性和特异性因风险组而异，但在常规实践中可能未考虑这一点。在一些医院，尿液生物标志物也被使用以及或代替尿液细胞学检查，但这不是常见的做法。

临床问题：低/中风险和高风险非肌肉浸润性膀胱癌的最佳随访方案是什么？

证据陈述

一项包含97名患者的随机试验（Olsen&Genster，1995）的中等质量证据表明，就复发率、进展率或总生存期而言，三个月的膀胱镜随访频率是否比频率为六个月的随访更有效或更差，尚不确定。

来自五项针对低级别浅表性膀胱癌患者的观察性研究的低质量证据表明，长期随访的复发率。包括 470 名患者的两项研究表明，与第一次膀胱镜检查时无肿瘤的患者相比，第一次随访膀胱镜检查的肿瘤检测与随后随访期间复发的风险更大（Holmang & Johansson 2002;马里亚潘和史密斯，2005）。所有研究都报告了复发风险随着时间的推移而降低。一些研究表明，在五年或更长时间的无肿瘤期后，复发的风险大大降低（Mariappan & Smith，2005;齐格等人，2000年）。在Mariappan & Smith（2005）中，只有一名（0.9%）患者在五年无肿瘤后首次复发，而LeBlanc等人（1999）报告患者在保持无肿瘤两到十年后复发率约为30%。另一项研究报告说，在20名五年无肿瘤的原发性Ta-T1患者中，有35名（1993%）患有肌肉浸润性疾病（Thompson等人，<>）。

一项针对 542 名接受 BCG 治疗的中高风险患者的回顾性观察性研究报告称，338/542 （62%） 患者在五年或更长时间内并非无肿瘤。22/204（10.8%）患者在五年或更长时间内无肿瘤后复发（Holmang & Strock 2012）。在卡介苗后的前五年，有57名患者（10.5%）死于膀胱癌，在25年至32年期间，有5名患者（9.<>%）死于膀胱癌。

五项观察性研究报告了上尿路 （UUT） 复发率在 2.6% 至 5.5% 之间。在三项研究中，UUT复发的中位时间从22个月到33个月不等（Miyake等人，2006;卡纳莱斯等人，2006年;霍尔芒等人，1998）一项研究（Hession等人，1999）报告平均复发时间为78个月。在一项研究中，18 种 UUT 癌症中有 18 种是通过常规静脉尿路造影诊断出来的，另外 2006 种癌症的症状表明 UUT 在 IVU 之前复发（Miyake 等人，1998 年）。Holmang等人（0）报告说，IVU在诊断出UUT癌症前16至<>个月进行，未能引起<>名患者中<>名（包括<>名初始肌肉浸润性膀胱癌患者）对肿瘤的怀疑。

两项研究提供了低质量的证据，证明与膀胱镜检查相比，超声检测浅表性膀胱癌患者复发性肿瘤的准确性。在一项研究中，通过膀胱镜检查检测到的三个肿瘤被超声遗漏（Stamatiou等人，2011年，在第二项研究中，超声未检测到15名复发患者（Vallencien等人，1986年）。

三项研究（503名患者）提供了与健康相关的生活质量的低质量证据，这些研究报告说，大多数患者在接受膀胱镜随访时感到轻微的疼痛（Yossepowitch等人，2007年），尽管膀胱镜的引入被评为手术中最痛苦的部分（van der Aa等人，2008）。等待检测结果被评为尿液检测随访中最令人痛苦的部分（van der Aa et al.， 2008）。

成本效益证据（另见附录B)

背景

人们普遍认为，非肌层浸润性膀胱癌 （NMIBC） 患者需要定期进行膀胱镜检查以检查复发情况。然而，关于膀胱镜随访的最佳频率和时间尚无一致意见，因此，临床实践存在显著差异。

根据风险调整随访策略可以安全地减少低风险组的随访，同时确保高风险患者仍受到密切监测。此外，使用膀胱镜检查的替代检查，如尿液生物标志物和细胞学检查，可能在减轻膀胱囊肿的负担方面发挥重要作用。然而，这种办法的有效性和成本效益从未得到可靠的证明。

目标

与目前NMIBC患者使用的测试和方案相比，评估使用更新的测试和技术减少随访和/或随访的成本效益。

现有经济证据

一项系统的文献综述没有发现任何足以解决当前决策问题的成本效用分析。然而，确定了三篇利用建模技术比较后续策略的论文;De Bekker Grob et al. 2009， Van Kessel et al. 2013 和 Zhang et al. 2013.

De Bekker Grob等人于2009年构建了一个半马尔可夫模型来研究两种策略;常规策略包括每 3 个月进行一次膀胱镜检查，以及每 3 个月对排尿样本进行微卫星分析的测试组，并在 3、12 和 24 个月时进行对照膀胱镜检查。作者发现，两组2年后无复发的概率相似，但测试组的总成本更高。进一步的分析表明，如果灵敏度提高到≥61%，特异性设置为73%，成本从158欧元<降低到70欧元，则测试组将与传统组一样有效，成本也相同。作者得出结论，如果微卫星分析尿液测试具有更高的灵敏度并降低其成本，则可以部分替代膀胱镜检查。

Van Kessel等人于2013年进行了类似的分析，其中使用马尔可夫模型比较了三种监测策略;标准监测定义为每三个月进行一次膀胱镜检查，最小监测定义为在 3、12 和 24 个月进行膀胱镜检查，改良监测包括每 3 个月对排尿尿样进行 FGFR3 突变分析，以及 3、12 和 24 个月进行膀胱镜检查。作者发现，与标准或最小监测组相比，改良监测组在监测两年后不再复发的可能性更高。发现最小和改良监测的总监测成本低于标准监测。作者得出结论，膀胱镜检查部分被尿液FGFR3突变分析所取代的监测似乎是一种安全、有效和具有成本效益的监测策略。

Zhang等人于2013年进行的分析比较了低风险NMIBC患者的监测策略。该研究不是成本效益分析，甚至没有考虑成本，但它确实估计了每种策略的QALYs。作者开发了一个马尔可夫模型来比较国际指南中推荐的监测策略和其他拟议的策略。作者发现，年龄和合并症显著影响最佳监测策略。结果表明，年轻患者应比老年患者进行更密集的筛查，而合并症患者的筛查强度应较低。

从头经济模型

由于当前的经济文献没有充分解决决策问题d，进行了从头经济评价以评估成本效益。马尔可夫决策模型是使用Microsoft Excel开发的。

假设患者在膀胱肿瘤初始经尿道切除术（TURBT）后以“无病”状态进入模型。在每个 3 个月的模型周期中，患者可能会经历膀胱癌复发。如果检测到复发，患者将接受进一步的TURBT（或肿瘤的电灼）并恢复到无病状态。但是，如果未检测到复发，则患者将面临进展的风险，一旦最终检测到这种进展，就必须接受进一步治疗（膀胱切除术和可能的新辅助化疗）。患者在经历进展后也可能死于膀胱癌相关死亡率，并可能死于任何健康状况的其他原因死亡。

估计的总成本和质量调整生命年（QALYs）是在建模的10年时间范围内收集的，用于每个随访策略。根据NICE的建议，未来的成本和收益按每年3.5%的费率贴现。

使用风险方程估计了NMIBC患者的复发和进展风险，该方程基于对来自2个EORTC的596，<>名患者的分析。e试验（西尔维斯特等人，2006年）。根据许多危险因素对患者进行“评分”，例如肿瘤数量、肿瘤大小、既往复发率、T 类别、是否存在 CIS 和分级。然后可以根据这些分数估计个人一年和五年的复发和进展风险。

为了经济模型的目的，有必要将这五年零一年的风险转换为三个月的风险。通过计算第一年和随后年份的单独 3 个月风险（基于一年风险和五年 EORTC 风险），捕获第一年复发和进展的较高风险。此外，由于EORTC风险方程独立考虑复发和进展，因此有必要将进展率与复发率联系起来，即估计每个风险组复发的进展概率。

表78显示了基本病例分析中每个风险组的三个月复发风险、进展和复发进展。

表 78

模型中应用的三个月复发和进展风险。

由于10年的建模时间范围超过了EORTC试验（5年）的预测风险估计，因此还有必要对5-10年患者的风险状况做出一些假设。在基本情况下，假设随后的一年率（即第2-5年）将维持在第6-10年，但低风险患者除外，假设5年后风险为零（反映5年后低风险患者出院随访的临床实践）。

膀胱癌相关死亡率是使用Van den Bosch等人2011年系统评价的数据估计的。利用研究中的数据，估计了进展为肌肉浸润性疾病的患者和膀胱切除术后仍无肌肉侵袭性的患者的三种死亡率（分别为3.6%和0.5%）。NMIBC患者的较低比率反映了一种假设，即患者在死于膀胱癌之前必须首先进展到MIBC。

其他原因造成的死亡是使用国家统计局（ONS）的2009-2011年英格兰和威尔士生命表捕获的。这些生命表根据一个人的年龄和性别给出了每年死亡概率的估计值，该模型假设 50% 的患者是女性，平均年龄为 60 岁。这些年度概率被转换为三个月概率，以便在模型中使用。

后续战略

表79总结了模型中考虑的随访频率的变化。

表 79

跟进策略。

除了这些变化之外，还考虑使用尿液生物标志物（FISH）或细胞学作为安全网，以检测在当前实践下通常检查的时间点复发。这些测试以及膀胱镜检查的诊断准确性是使用针对本指南进行的临床证据的系统评价数据估计的，大多数数据来自Mowatt等人2010的系统评价。

成本和公用事业

建模患者会产生与他们正在接受的任何治疗、监测或管理策略相关的成本。模型中考虑的成本反映了分析的观点，因此仅包括与英国NHS和PSS相关的成本。这些费用包括药物费用、治疗费用和可能需要的任何其他资源使用（例如全科医生就诊）。在可能的情况下，所有成本均以2012-13年的价格估算。

大部分成本来自NHS参考成本2012/13，通过应用与适当的HRG代码相关的关税。药物成本使用英国国家处方集（BNF）的剂量和电子市场信息工具（eMit）的单位成本信息计算。如果电子移民局无法提供药品的单位成本，则使用BNF的价格。资源使用和成本信息来自个人社会服务研究股（PSSRU）和GDG的建议。

该模型根据质量调整生命年（QALYs）来估计有效性。通过将生命年估计值与与处于特定健康状态相关的效用值（或QOL权重）相结合来估计QALYs。这些效用值是通过搜索现有文献确定的。

可以看出，中低危患者的最优策略是降频策略。这种策略是所有策略中效果最差的，但差异很小，并且由于它比其他策略便宜得多，因此总体上具有成本效益。

在高风险患者的情况下，可以看出，减少频率策略再次是最便宜的策略，但从成本效益的角度来看，它不再是首选策略。

发现使用FISH或细胞学学的安全网降低频率的策略比使用FISH的降低频率随访策略更具成本效益（比细胞学更具成本效益，因为FISH在基本病例中具有更高的灵敏度）。

灵敏度分析

进行了一系列单向灵敏度分析，其中更改了输入参数，重新运行模型并记录了新的成本效益结果。这种分析是估计不确定性和确定模型结果的关键驱动因素的有用方法。

分析表明，在所有建模场景中，减少随访频率是最具成本效益的策略。在高风险患者中，在绝大多数分析中，最佳策略与基本情况相同（即使用FISH降低频率）。然而，有两个例外，即减少频率的随访成为最具成本效益的策略;一个将建模的时间范围减少到五年，另一个是NMIBC和MIBC患者的膀胱癌特定死亡率相当。

GDG还对仅考虑随访频率变化的分析感兴趣（即诊断测试的变化被排除在分析之外）。与完整分析一样，发现低风险和中等风险患者的最佳策略是减少频率策略。然而，在高风险患者的情况下，当前实践中使用的膀胱镜检查频率被发现是最具成本效益的策略，与下一个基于策略相比，每QALY的成本为9，487英镑（略微减少随访）。

还进行了概率敏感性分析，以评估模型中的组合参数不确定性。在此分析中，将基本情况中使用的平均值替换为从平均值周围的分布中提取的值。研究发现，在每QALY20，000英镑的阈值下，降低频率的随访策略在低风险和中风险组中具有成本效益的概率分别为98%和91%。在高风险患者中，发现在每QALY20，000英镑的阈值下，减少随访策略与FISH相结合具有79%的成本效益概率。

结论

分析结果表明，减少中低风险患者的膀胱镜随访频率具有成本效益。此外，结果表明，在这些风险人群中，增加细胞学或FISH作为安全网并不具有成本效益。在高风险患者中，分析结果表明，与目前的做法相比，单独减少膀胱镜随访并不具有成本效益。然而，发现增加细胞学或FISH作为安全网具有成本效益，降低频率的随访策略被发现是最具成本效益的策略。

然而，人们担心缺乏调查随访变化的比较数据，需要进一步研究以充分评估拟议随访战略的安全性、有效性和成本效益。