【产麻新谭】硬膜外氯普鲁卡因对硬膜外吗啡剖宫产术后镇痛的影响一项随机非劣效性试验

2023-03-18 14:48 古麻今醉

该研究表明，首次硬膜外给予CP后序贯使用LEB，可能具有意想不到的优势。

浙江大学医学院附属妇产科医院

既往研究表明，剖宫产硬膜外使用3%的氯普鲁卡因（CP）会降低术后硬膜外吗啡的镇痛效果，导致产妇术后疼痛评分增高以及阿片类药物需求增加。但是对于这一观点目前仍存在争议，可能原因是硬膜外麻醉药物的消退与硬膜外吗啡镇痛达到峰值之间存在窗口期。既往研究没有将CP作为剖宫产麻醉的主要药物，也没有关于缓解窗口期的研究设计。来自德克萨斯大学的研究团队，设计了该项研究，研究设置了一个临床场景，模拟了分娩镇痛需紧急剖宫产，一组采用硬膜外CP，另一组采用2%利多卡因加肾上腺素加碳酸氢钠（LEB），并且假设LEB组可以缩短窗口期来保持硬膜外吗啡的镇痛效果，研究的结果发表在2023年1月的Anesthesia&Analgeisa杂志上。

80341679108451399

材料和方法

这项探索性、随机、单盲、非劣效性研究获得了德克萨斯大学休斯顿健康科学中心机构审查委员会的批准，并在Clinicaltrials.org上注册（NCT04369950）。所有产妇均签署了书面知情同意书。

该研究招募了硬膜外分娩镇痛行剖宫产手术的患者。分娩镇痛的麻醉方式（硬膜外或腰硬联合麻醉）由麻醉医师根据临床情况决定。分娩镇痛的麻醉设置：初始量为10mL0.1%罗哌卡因复合2ug/mL芬太尼，持续输注8mL/h，自控剂量5mL，锁定时间8min。

纳入标准包括18岁至50岁的单胎足月且置入硬膜外导管分娩镇痛产妇。排除标准包括体重指数（BMI）>40 kg/m2、睡眠呼吸暂停、药物滥用、慢性疼痛、长期使用阿片类药物和分娩镇痛无效。

主要研究者使用计算机生成的随机数字表将入组患者分为2组（LEB和CP），每组20名受试者。硬膜外导管以5mL的增量给予CP或LEB，直到麻醉达到T4水平。CP组的患者，在初次给药后30分钟再给药；而LEB组患者，90分钟后再次给药。两组均使用5ml的LEB进行维持给药，且每20分钟重复一次，直至手术结束。两组新生儿分娩后均给予硬膜外吗啡3mg，缝皮前静脉注射酮咯酸30mg。手术方法包括Pfannstiel切口和低横切口子宫切开术。患者对分组不知情；然而，由于CP和LEB的作用持续时间不同，给药医生知道分组情况。所有患者均接受了标准化的止吐药物：静脉注射昂丹司琼4 mg，静脉注射地塞米松4mg。术后给予羟考酮镇痛（5mg中度疼痛[NRS，4-6]，10mg重度疼痛[NRS,7–10]，每4小时一次，视需要而定）。异丙嗪和纳布啡用于治疗恶心和瘙痒的治疗量也被标准化。

该研究主要终点是硬膜外吗啡给药后前24小时的阿片类药物总消耗量。次要终点包括第一次抢救阿片类药物请求前的时间、疼痛（VRS，0-10）、恶心/呕吐和瘙痒（3分量表：无、轻度或中度）。这些数据是通过药物给药记录获得的，由对受试者研究组不知情的工作人员进行护理评估。

统计分析

使用ShapiroWilk法，以及K-S法检验所有连续变量的正态性。分娩镇痛持续时间和人口统计学变量（包括年龄、身高、体重、BMI和孕龄）近似正态性。将这些变量以均数±标准差表示。其他连续变量呈现偏态分布，以中位数（四分位数间距区间25%，75%）表示。主要结果是分析CP与LEB相比，24小时服用阿片类药物的非劣效性。根据之前一项剖宫产术后镇痛的非劣效性试验，该研究选择10mg口服吗啡当量的非劣效界值。通过从CP样本中减去10mg，然后应用Wilcoxon秩和检验，对24小时阿片类药物用量进行非劣效性检验。

使用广义线性混合模型（GLMM）分析不同时间点收集的疼痛评分、瘙痒、恶心/呕吐的发生。研究假设疼痛评分为泊松分布，瘙痒和恶心/呕吐的发生遵循二项分布。由于没有患者在12小时和24小时出现恶心/呕吐。因此，恶心/呕吐的GLMM仅适用于4小时和8小时的发生率数据。每个GLMM将个体作为随机因素。研究测试了随机斜率和序列相关性，但目前的数据不支持更复杂的协方差模式。固定因素为处理方法和时间，并分析了3个GLMM中处理方法和时间的相互作用。数据显示交互作用仅在疼痛评分的GLMM中显著。因此，疼痛评分的GLMM中将其交互作用作为另一项固定因素。根据不同时间点两处理组之间的平均值比率来评估处理对疼痛评分的影响。Bonferroni法校正4个时间点的均值比。计算Bonferroni调整后的P值对疼痛评分的治疗效果。对于瘙痒（或恶心/呕吐）发生的GLMM，甲酸两种处理之间瘙痒（或恶心/呕吐）的比值比。P值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SAS软件（SAS研究所9.4版）进行。

结果

该研究于2020年5月至2021年1月共招募了44名受试者并进行了随机分组。每组中有2名受试者硬膜外镇痛不理想，被排除在外。对每组完成研究的20名受试者的数据进行分析。Consort流程图见Figure 1。

60261679108451709

两组基本特征无临床差异。CP组首次硬膜外给药量为20mL CP（Q1=15，Q3=20）。LEB组为17.5mL LEB（13-20）。CP组硬膜外追加量为10ml LEB(7.4-15)；LEB组为0ml LEB(0-0)。具体结果见Table 1。 39641679108452077

Table 2显示了两组硬膜外吗啡给药后前24小时阿片类药物总消耗量。CP组的24小时口服吗啡为0mg（0–15.6），而LEB组为15mg（6.3–22.5）。该研究计算了CP组和LEB组24小时阿片类药物消耗量的中位数差异的95%CI，结果显示CI（−15至0）小于10mg口服吗啡当量的非劣效界值（Figure 2），这表明CP组和LEB组在24小时阿片类药物用量上相比无劣效性。该研究进一步探讨了结论对分析集选择的敏感性，根据意向分析原则分析了所有随机受试者（N=44）的数据后，中值差异的95%置信区间仍为−15至0。故意向分析得出了相同的非劣效性结论。 70371679108452659

32691679108453078

对首次要求使用阿片类药物的时间两组间没有差异（P=.26）。与LEB组相比，CP组首次阿片要求的时间中位数差异为7.4小时（95%CI，−3至20；表2）。两组在所有时间点的疼痛评分无显著统计学差异，恶心、呕吐或瘙痒的发生也无差异（见Table3，4）。

98261679108453346

讨论

这项研究是首次旨在研究初次硬膜外CP后再使用LEB，以保持硬膜外吗啡的术后镇痛效果的随机试验。目前大多数医院择期剖宫产手术硬膜外中使用2%利多卡因，加或不加肾上腺素、碳酸氢钠和芬太尼。然而，在紧急剖宫产或药物短缺的情况下，明确哪些替代方案是非劣性的，可以为麻醉医生提供更多的麻醉选择。

尽管之前的研究表明硬膜外CP可能会降低硬膜外阿片类药物的有效性，但没有研究提出可以保持硬膜外吗啡镇痛效果的潜在方法。Hess等人使用重比重布比卡因和芬太尼进行腰硬联合麻醉，以试图验证麻醉效果消退与硬膜外吗啡镇痛效果达到峰值之间的窗口期理论；研究组硬膜外给与5ml CP，15分钟后给予3mg吗啡，而对照组硬膜外给与5ml生理盐水，15分钟之后给予3ml吗啡。最终疼痛评分、第一次要求阿片药物的时间或阿片类药物总消耗量无差异。这项研究支持了一种理论，即硬膜外CP后硬膜外吗啡的镇痛效果下降可能是由于一个窗口期。 Karambelkar和Ramanathan的研究证明，与接受硬膜外利多卡因后硬膜外给予吗啡的受试者相比，接受硬膜外CP后给予吗啡的受试者需要更多的阿片类药物；但是，这种差异主要出现在分娩后的前8小时，进一步表明爆发性疼痛继发于窗口期。

该研究结果或许可提供支持性证据，证明只要术中追加应用LEB，硬膜外CP可以用于硬膜外延长麻醉，并且不会降低硬膜外吗啡的镇痛效果。最近的一项非劣效性研究表明，与硬膜外CP相比，硬膜外利多卡因与肾上腺素、碳酸氢钠和芬太尼在实现手术麻醉的时间上存在非劣效差异。这些结果表明，硬膜外CP起效更快的优势可能不如之前猜想的那么显著。但是，这些药物获取和注入所需的时间可能比3分钟的非劣效期更长。所以在真正的紧急情况下或在其他药物不可使用的状况下选择使用CP是同样有效的。

研究的主要局限性是，以往没有研究硬膜外使用CP后序贯使用利多卡因，故该研究使用了以往剖宫产麻醉药的常用剂量，可能会结果造成一定的影响。其次，该研究为探索性的，需要更多的验证性研究，以进一步证明这一结论。

此研究没有控制可能影响术后疼痛的因素，比如多胎分娩、分娩时间或既往剖宫产。但是曾进行过剖宫产的3名患者都属于CP组，故不会对该组的阿片类药物消耗、首次要求阿片类药时间或疼痛评分产生不利影响。所有受试者均在术中使用酮咯酸，术后按计划给予对乙酰氨基酚和布洛芬，这可能是之前有关CP研究中影响研究结果的重要元素。但是Hess认为，这些药物可能掩盖了CP的拮抗作用；然而如果使用对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药可有效缓解疼痛的话，那么硬膜外吗啡的拮抗作用将没有任何临床意义。

由于个体间疼痛感知和耐受性的广泛差异，研究疼痛无疑是具有挑战性的。该研究主要终点是硬膜外吗啡给药后前24小时的阿片类药物总消耗量；然而，阿片类药物的使用不一定能准确反映疼痛强度，疼痛可能受到多种因素的影响。患者自控镇痛的使用能更准确反映阿片类药物需求，但由于阿片类药物保留方案，这一想法没有被实施。由于CP和LEB的作用时间不同，麻醉医生需要知道何时追加硬膜外药物，因此麻醉医生没有被盲。由于硬膜外注射生理盐水可能会稀释硬膜外药物，影响麻醉效果，所以该研究未设置空白对照组。

该研究表明，首次硬膜外给予CP后序贯使用LEB，可能具有意想不到的优势。大多数LEB组在首次给药至手术结束并未追加LEB，而所有CP组均在硬膜外CP初始剂量后都在规定时间内追加了LEB，这或许可以解释CP组中阿片类药物消耗减少以及首次要求使用阿片类时间延长的研究结果。之前观察到硬膜外CP后硬膜外吗啡镇痛效果下降，可能不是由于拮抗作用，而是存在窗口期的原因，可以通过术中硬膜外再灌注LEB来缓解。该研究的初步发现可以为紧急剖宫产或常规硬膜外药物不可用的情况下的麻醉提供者提供有益的信息。然而，需要进行更大的、充分有力的研究进一步阐明这一初步发现。

讨论

樊玉秀编译

陈新忠审校

参考文献： Lee LO, Ramirez-Chapman AL, White DL, Zhang X, Lu M, Suresh MS. Postcesarean Analgesia With Epidural Morphine After Epidural 2-Chloroprocaine: A Randomized Noninferiority Trial. Anesth Analg. 2023 Jan 1;136(1):86-93.

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。