​发现胃印戒细胞癌高度恶性的潜在机理

胃癌(GC)是一种以肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境(TIME)高度异质性为特征的主要癌症类型。一种难治性胃癌亚型为胃印戒细胞癌(GSRCC)，与预后不良有关。然而，目前尚不清楚GSRCC TIME的特征是什么，以及这些特征如何影响临床结果。

2023年3月13日，浙江大学陈健，汪洌及德克萨斯大学MD安德森癌症中心Liang Han共同通讯在Gastroenterology（IF=34）在线发表题为“Single-cell Profiling of Tumor Immune Microenvironment Reveals Immune Irresponsiveness in Gastric Signet-ring Cell Carcinoma”的研究论文，该研究提供了晚期GC患者免疫细胞组成和细胞状态的全面分子画像，强调了GSRCC中的适应性免疫无反应性以及CXCL13在TIME中的中介作用。该研究的单细胞转录组和蛋白质组分析代表了一个强大的方法，以时间为导向的临床转化研究。

胃癌是世界上最恶性的疾病之一，发病率居世界第五位，死亡率居世界第四位，异质性显著。临床实践中的主要分类系统包括Lauren的(肠性和弥漫性)和WHO的(乳头状、管状、低黏性)。胃印戒细胞癌(GSRCC)是Lauren系统弥漫性GC或WHO系统低黏性GC的一种特殊亚型，其特点是细胞质中粘蛋白突出。GSRCC低分化，与较高的转移和复发率相关，已被认为是预后不良的独立预测因子。晚期胃癌的临床治疗仍然是常规的和有限的。根治性手术是唯一的治疗选择，而化疗可以改善可切除肿瘤的结果或帮助那些诊断为太晚期而无法治愈的切除。靶向药物如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗已应用于HER-2阳性GC患者。免疫检查点封锁(ICB)疗法已经在临床试验中进行了评估，但结果远非令人振奋，反应率低，生存改善有限。此外，GC患者的治疗策略几乎相同，而不考虑其不同的肿瘤亚型，导致不同的临床结果，例如，GSRCC患者的化疗和免疫治疗反应性差。

文章模式图（图源自Gastroenterology ）

多组学分析已经从原发和/或转移部位捕获了肿瘤细胞的内在特征。然而，肿瘤免疫微环境(TIME)是影响癌症发生、进展和预后的关键因素，其特征仍不明确。推测TIME的异质性主要来源于肿瘤的异质性，进而影响癌细胞的行为和临床结果。因此，该研究决定探索GSRCC是否具有独特的TIME情况，以及其TIME特征如何导致预后不良。该研究招募了32例不同亚型的晚期胃癌患者，并使用免疫靶向单细胞分析策略分析了他们的TIME，包括(i)免疫靶向单细胞RNA测序(scRNA-seq, n = 20例患者)和(ii)通过靶向抗体组进行大规模细胞术的蛋白表达分析(CyTOF, n = 12例患者)。该研究发现，与非GSRCC相比，GSRCC TIME似乎处于静止状态，CD4+ 和CD8+ T细胞都难以被动员，这进一步损害了B细胞的正常功能。CXCL13主要由Tfh、Th17和耗竭的CD8+ T细胞产生，是这种转化的中心协调器。该研究发现CXCL13的表达可以预测GC患者对免疫检查点阻断的反应，这可能与其对三级淋巴结构的影响有关。该研究提供了晚期GC患者免疫细胞组成和细胞状态的全面分子画像，强调了GSRCC中的适应性免疫无反应性以及CXCL13在TIME中的中介作用。该研究的单细胞转录组和蛋白质组分析代表了一个强大的方法，以时间为导向的临床转化研究。

参考消息：https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00262-7/fulltext#%20