鼻内滴注右美托咪定、艾司氯胺酮或右美托咪定-艾司氯胺酮联合用于儿童麻醉诱导的比较:一项随机对照双盲试验

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01、研究背景

大多数接受择期手术的儿童都害怕医院的环境和手术等候区。据估计，大约60-70%的儿童在手术前表现出明显的焦虑，引起小儿围麻醉期焦虑可能有以下几个因素：陌生而封闭的工作环境；没有亲人的陪伴；衣着包裹严密的陌生的工作人员；对于手术的恐惧。

各阶段患儿术前焦虑表现

新生儿期：主要为哭闹不止，对外界的刺激比较敏感、容易受到惊吓；

幼儿期：表现为哭闹、烦躁，并表现出逃避或依恋行为； 

学龄期：表现为恐惧、躁动不安、深呼吸、全身发抖、哭闹，有些儿童会突然出现遗尿、肌肉紧张，甚至试图挣脱医务人员；

根据相关文献表明：≥40%患儿痛苦焦虑；17%患儿尝试逃跑、抗议、哭闹、尖叫；≥30%的患儿拒绝静脉穿刺和麻醉诱导。

术前焦虑影响

患儿术前焦虑程度高可能致吸入麻醉诱导效果差甚至诱导困难，在诱导期间使用暴力不是合适的选择。由于小儿的生理心理发育尚不成熟，对麻醉诱导过程更敏感。粗暴的麻醉诱导可能造成术后镇痛需求、躁动发生率增加，甚至引起术后行为异常、睡眠障碍甚至终身面罩恐惧症。因此，应高度重视小儿麻醉诱导技术和技巧，根据小儿年龄和合作程度等采取灵活措施，减少吸入麻醉对儿童带来的潜在心理创伤。研究统计1,700名患儿大样本，数据显示，焦虑评分每增加10分，患儿苏醒期躁动发生率增加12.5%，患儿苏醒期躁动发生与患儿术前焦虑水平有高度的相关性。而苏醒期躁动和苏醒期谵妄是密切相关的，苏醒期谵妄可以认为是在苏醒期躁动的基础上进一步发展。

苏醒期谵妄（ED）

常见于接受七氟烷吸入麻醉的学龄前儿童，发生在手术结束后至恢复室之前或到达恢复室后出现。儿童谵妄分为躁动型、安静型以及混合型谵妄三种类型。躁动型谵妄多表现为躁动、烦躁、高度警惕和易激惹状态；安静型谵妄则表现为嗜睡、注意力不集中和反应迟缓；混合型表现则波动于两者之间。其中安静型谵妄容易被误诊为镇静过度从而被忽视，有文献报道此型谵妄可能预示较差的临床结局。

苏醒期谵妄的影响因素

术前焦虑：患儿术前焦虑水平及父母的焦虑状态与谵妄发生风险相关；

疼痛：疼痛评分与谵妄评分存在正相关关系，术毕应用阿片类药物可减少谵妄的发生也间接说明疼痛可能是其诱发因素；

吸入性麻醉药：使用七氟烷比使用丙泊酚更容易引起苏醒期谵妄；

术前用药：有研究显示术前应用咪达唑仑、丙泊酚、氯胺酮、芬太尼等可预防ED发生，而术前应用抗胆碱药物可增加ED的发生；

年龄：3-7岁学龄前儿童是ED的好发群体,发生率达18%；

手术类型：研究显示，行五官科手术的儿童更容易出现ED；

艾司氯胺酮可以抵消右美托咪定的心动过缓和低血压作用。因此，右美托咪定与艾司氯胺酮联合使用可能对患者有益。然而，右美托咪定联合艾司氯胺酮鼻内滴注或单独使用艾司氯胺酮对儿童术前镇静的作用尚未有研究。本研究旨在通过随机对照双盲研究，比较术前单用右美托咪定、艾司氯胺酮或联合两者鼻内滴注对儿童吸入麻醉诱导的影响，为提高儿童麻醉舒适性提供理论依据。

02、研究方法

03、统计方法

04 研究结果

05、思考讨论

结论

术前右美托咪定联合艾司氯胺酮镇静时，患儿在麻醉诱导方面有更高的配合度，镇静成功率也更高，麻醉医生诱导满意度高，麻醉后躁动发生率低。术前单独使用艾司氯胺酮镇静成功率低，副作用发生率高。

艾司氯胺酮镇痛作用提高儿童麻醉诱导的配合度

在诱导过程中，面罩会压迫患儿脸颊甚至造成疼痛，导致儿童从镇静中醒来，特别是当右美托咪定单独使用产生类似于生理睡眠的轻度镇静时，患儿可能会对麻醉诱导产生恐惧，导致其对面罩的顺从程度下降。以往研究表明，艾司氯胺酮具有良好镇痛作用，Johansson Joakim等人将艾司氯胺酮经鼻给药应用于院前镇痛，发现VAS评分在鼻给药5min后从中位数10分下降到中位数3分。在本研究中，右美托咪定联合艾司氯胺酮鼻内滴注或在镇静满意的情况下单独使用艾司氯胺酮均能产生一定程度的镇痛作用，这可能有助于提高儿童吸入麻醉诱导的配合度。所以，使用艾司氯胺酮的DS组表现出更好的吸入麻醉诱导合作性，较低的ICC评分和较高的麻醉医师满意度。

两药联合使用优势互补

既往研究表明，DEX鼻用2μg/kg10min后血药浓度达到最低有效镇静浓度。而儿童鼻用ESKET后血药浓度在均值18min内达到峰值。

DEX具有良好的镇静作用。ESKET不仅是NMDA受体的非竞争性拮抗剂，还能刺激GABA受体并介导其麻醉作用。两药联合用于儿童术前镇静，镇静效果良好。

一项研究显示，鼻用DEX2μg/kg+KET1mg/kg比单鼻用DEX2μg/kg起效时间更快，但恢复时间更长。在本研究中，S组使用的ESKET剂量较小(1mg/kg)，其麻醉效果与2mg/kgKET大致相当。

药物起效时间

既往研究使用鼻内DEX2μg/kg和DEX2μg/kg+KET2mg/kg用于学龄前儿童扁桃体切除术，发现联合组镇静起效的中位数时间快于单独DEX组(15 vs24min)。在本研究中，D组达到满意镇静的中位数时间为23.5min，两者相似。

本研究中DS组使用DEX1μg/kg+ESKET0.5mg/kg，达到满意镇静程度中位数时间为20min，时间更长，这可能是由于DS组只使用了1μg/kg的右美托咪定，剂量更小。

本研究中，D组患儿到达满意镇静的时间较S组短，但无统计学差异。这可能是样本量小造成的。

S组镇静成功率低的原因

鼻内给药时艾司氯胺酮的生物利用度低，本研究使用的艾司氯胺酮浓度为25mg/mL，单位体重使用的艾司氯胺酮的体积是右美托咪定的两倍。较大的药物容量会减少鼻腔内的空气换，引起儿童不适甚至窒息。这将增加鼻腔给药的难度，甚至给药失败，并引起较大剂量的药物吞咽；而口服艾司氯胺酮的生物利用度也很低。

该药物有苦味，可能引起额外的刺激，从而导致镇静成功率低。

既往有研究表明，鼻腔滴注3和6mg/kgKET均不能达到足够镇静作用，所以本研究中S组镇静成功率较低。

DS组的镇静成功率

一项研究中，将2μg/kgDEX+1mg/kgKET作为鼻腔镇静方案，成功率约为93%。本研究中DS组使用DEX1μg/kg+ESKET0.5mg/kg，减少右美托咪定剂量，而镇静成功率为93.1%。有助于减少术后延迟恢复的发生率，加快日间病房的转运率。这种治疗方法推广到门诊影像学检查时也很有用，可以提高医院的经济效益。

S组不良反应多

艾司氯胺酮的开发是为了减少外消旋氯胺酮的心理方面副作用，但一项综述表明这种改善并不明显，氯胺酮和艾司氯胺酮的另一个副作用是分泌过量，尽管艾司氯胺酮分泌增加的发生率低于氯胺酮。在本研究中，共有6例患者(均在S组)出现不良反应，发病率为20.69%，与以往研究相似。

DS组术后躁动发生率及PAED评分低的原因

氯胺酮和艾司氯胺酮的心理副作用。此外，艾司氯胺酮可引起交感神经刺激，导致血浆去甲肾上腺素浓度增加。虽然在等效镇痛剂量下，氯胺酮异构体造成的认知障碍比外消旋氯胺酮小，但艾司氯胺酮仍可造成一定程度的认知障碍。

右美托咪定可降低交感神经张力，抑制儿茶酚胺释放，并且既往研究表明右美托咪定对术后躁动有很好的预防作用。

右美托咪定联合艾司氯胺酮术前镇静成功率较高，且艾司氯胺酮具有一定的镇痛能力，所以患儿面罩配合程度更高，麻醉诱导过程中诱导恐惧更少。

局限性

1. 1.没有制定以家庭为中心的护理计划。因此，虽然父母的术前焦虑状态可能会影响孩子的术前焦虑水平，但没有对这方面进行评估，这可能会影响术前用药的镇静效果。

2. 2.没有在艾司氯胺酮试验组中设置不同剂量的右美托咪定。因此不能评价右美托咪定联合艾司氯胺酮作为术前用药的剂量-反应关系。

3. 3.诱导时间可能超过40min，部分患儿需要较长的起效时间。因此，应考虑监护人提前1h将孩子带入麻醉诱导室。   

4.研究的主要结果是镇静的成功率，所以以成功率作为样本量计算的基础。但其他变量仍是偏倚因素，在今后的研究中应充分考虑。

思考

1.样本量是如何计算得来？

2.当患儿UMSS评分达到两分时，另一名麻醉医生进入手术室，评估并记录父母分离焦虑量表(PSAS)，为什么此处强调另一名麻醉医生呢？

3.麻醉诱导前40min患儿进入诱导室，且由家长陪同，这样的做法的普适性如何？

4.作者是出于何种考虑，把主要结局指标改成了镇静成功率？ 

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱