【神麻人智】帕金森患者在清醒与睡眠状态下由磁共振成像引导放置大脑深部电极的靶点准确性和临床转归—加州大学旧金山分校的经验性研究

背景：介入性磁共振成像（iMRI）引导下植入大脑深部刺激电极（DBS）已开发用于治疗帕金森病（PD）患者，且无需清醒测试。

目的：直接比较PD患者清醒状态下立体定位与睡眠状态下iMRI-DBS的靶点准确性和临床转归的研究是有限的。  

方法：我们对2013年至2019年在我院接受过清醒或iMRI下丘脑下核（STN）或苍白球内侧（GPi）的DBS手术的PD患者进行了回顾性研究。评估指标包括统一的帕金森病评定量表第三部分评分，左旋多巴日等效剂量，预期和实际电极位置的径向偏差，刺激参数以及并发症。  

结果：在纳入研究的218名患者中，iMRI队列的径向偏差较小（iMRI:1.27±0.72mm，清醒:1.59±0.96mm，P <.01），穿刺次数更少（iMRI：1.0±0.16，清醒:1.2±0.41，P < .01)。两种方式的帕金森病评定量表评分手术前后变化相似，但清醒病例的等效左旋多巴剂量减少更多 (P < .01)，这归因于多变量分析中清醒队列的丘脑底核的病例数更多。用于刺激的有效触点、副作用阈值和并发症发生率在两种方式之间相似。

结论：尽管与清醒DBS比较，iMRI-DBS会有更为准确的定位，但两种手术方法的临床结果是相似的。最终，患者的偏好及外科医生的经验是确定DBS植入“最佳”方案的主要影响因素。 

背景  

在丘脑底核（STN）或苍白球内侧（GPi）放置脑深部刺激器（DBS）可有效缓解帕金森病 （PD） 的运动症状。以往通过将术前脑影像投射到基于帧的立体定向坐标系，并在清醒患者中使用微电极记录（MER）优化映射来对这些核团进行定位。然而，清醒立体定向DBS手术需要患者配合才能正确确认靶点位置。这种方式仅限于那些可以忍受手术的人，并有可能增加潜在的手术风险。

随着术中影像技术的发展，可以在 “睡眠”状态通过术中CT或MRI引导放置DBS。干预性MRI（iMRI）引导的DBS电极植入，可以在实时影像的指导下优化植入的轨迹，并直接观察植入的位置。一些研究已经证实了DBS电极放置的准确性和iMRI技术对PD患者运动症状的改善。然而，这些研究大多缺乏内部控制队列，而是将结果与历史队列进行比较。我们的研究旨在解决两个问题：对大容量DBS中心的患者，清醒MER的DBS与睡眠iMRI-DBS在靶点准确性和临床结果方面的比较，以及电极植入在STN和GPi之间的疗效是否有差异。

方法  

数据收集和纳入标准  

对2013年1月至2019年3月期间接受STN或GPi-DBS植入的患者进行了回顾性分析。在与主治医生讨论后由患者的偏好决定接受清醒或iMRI-DBS。所有手术均由旧金山加利福尼亚大学的P.S.L.、P.A.S.或D.D.W.施行，不同术式的目的是接近的。纳入标准如下：随访6个月至4年（经过编程优化）的患者，预期电极坐标，术后MRI扫描。收集人口学资料和手术变量，包括统一帕金森病分级量表III（UPDRSIII）、左旋多巴等效日剂量（LEDD）、电极路径、刺激参数和手术并发症。在单极模式下，通过对每个电极触点增加0.5 V直到产生副作用来测定初始编程阈值。

对于术前神经心理学测试有认知问题的患者，我们对每个大脑半球进行分期手术，并对症状较重的一侧进行首次手术。由于第二次手术的时间差异很大（范围：294-1228天），我们只分析了这批患者（13名iMRI患者和8名清醒患者）首次手术后的结果。

手术方式  

清醒手术  

如前所述，基于 Leksell 的标准立体定向技术用于清醒DBS 和术中MER。STN 的预期位置位于红核前缘，中连合平面下方 4 mm，距离STN的内侧边界2mm；GPi 的靶点位于苍白球囊边界的后三分之一处，距离内囊 3-4 毫米。放置单个 MER 进行映射以识别 STN 或 GPi 的动觉单元和边界。如果映射结果不理想，则进行额外的追踪。使用电极在所需的 MER 通道进行术中刺激测试，以评估临床疗效和副作用阈值。对所有患者进行术后 MRI 检查以记录电极位置并排除出血等并发症。

睡眠状态iMRI引导手术  

如前所述，使用ClearPoint NeuroNavigation系统（ClearPoint Neuro, Inc）进行立体定向定位和导航，靶点与清醒手术相同。进行了一系列配准的扫描，以确保投影的径向偏差<0.5mm。在扫描时使用陶瓷针到达靶点，然后放置GPi和STN的DBS电极(Medtronic 3389)

计算径向误差  

径向误差定义为预定靶点在轴向面与实际DBS电极位置之间的标量距离，用于评估瞄准精度。由两名独立研究人员(ATL和KJH)使用BrainLab Elements软件(BrainLab AG)从术后MRI扫描中提取DBS电极位置的前联合-后联合坐标。

统计分析  

分类变量采用卡方检验进行分析。连续变量对参数数据采用非配对t检验，非参数数据采用Wilcoxon-Mann-Whitney检验。采用单因素方差分析(ANOVA)比较2个或2个以上样本的均值，然后采用Bonferroni多重比较检验。概率分布使用Kruskal-Wallis分析，并使用Dunn进行多重比较检验。对连续因变量和分类因变量分别进行多元线性回归和多元逻辑回归分析。显著性水平为P < 0.05。使用Prism 9 (GraphPad Software)和MATLAB (The MathWorks, Inc)进行分析和绘图。

结论  

研究期间有335名PD患者接受了DBS植入术（图1）。患者人口统计学分布、术前临床参数和手术特点总结见表1。在纳入的218名患者中，74人接受了清醒手术，144人接受了iMRI-DBS手术。在117名被排除的患者中，84例为清醒状态（26例GPi，54例STN，4例腹侧中间核），33例为睡眠状态（20例GPi，13例STN）。患者平均年龄和性别分布相似（清醒：64.0±8.1岁，iMRI：64.2±8.8岁，P=0.99；清醒：28.4%为女性，iMRI：37.5%，P=0.18）。在iMRI队列中，更多患者接受了双侧DBS植入（清醒：48.7%，iMRI：67.4%，P < .01）。清醒DBS手术中更常见STN，而iMRI-DBS则是GPi（清醒：68.9% STN，iMRI 61.8% GPi，P < .01）。iMRI非药物疗法患者术前UPDRSIII得分更高（清醒：43.1 ± 11.6，iMRI：49.3±15.1，P<.01）。ON-OFF 改善UPDRSIII在两个队列中评分相近（清醒：49.9%，iMRI：50.2%，P=.87），术前LEDD也相近（清醒：1226±568，iMRI：1283±660，P=.53）。表1列出了每个队列植入电极的类型。

图1：研究设计

表1. 患者人口统计学分布

比较DBS后的手术和临床结局（表2）。iMRI的径向偏差较小（iMRI：1.27mm±0.72 mm，清醒时：1.59±0.86 mm，P < .01）。与清醒STN相比，iMRI-STN的径向偏差更小（iMRI-STN：1.29±0.69mm，清醒-STN：1.62±0.90mm，P < .01），而GPi的径向偏差没有差异（ iMRI-GPI：1.26±0.75mm，清醒 GPI：1.49±0.72mm，P = .27）。iMRI-DBS 下电极放置的次数较少（清醒：1.2±0.41 次穿透，iMRI：1.0±0.16 次穿透，P≤0.01）。由于iMRI-DBS技术正在优化，需要额外电极通道的病例大部分发生在研究的早期。原因包括软件错误、工作台移动和头动导致的投影错误。

与清醒STN相比，iMRI-STN电极的放置更靠近外侧（清醒，X：10.8±1.9mm，iMRI，X：11.4±1.6mm；P = .04，图2，表3）和背侧（清醒，Z：5.4 ±1.6mm， iMRI，Z：4.7±1.1 mm；P < .01，图2）。与清醒GPi相比，iMRI-GPi电极放置更靠近背侧（清醒时，Z：4.8±1.3，iMRI，Z：3.0±1.6；P < .01）。

表2. 手术结局   

表3. STN与GPi靶点坐标比较

图2. 清醒（蓝色）iMRI（红色）DBS电极位置  

术后非服药/刺激时UPDRSIII评分相较于术前的改善在两种手术方式间无差异(清醒：33±37%，iMRI：34±28%，P = .15，表4)，按靶点分层后也无差异（清醒-STN：39±34%；iMRI-STN：44±35%，P = 1.0；清醒-GPI：17±43%，iMRI-GPI：30±23%）。清醒DBS术后LEDD下降幅度更大（清醒：29 ± 42%，iMRI：15±51%，P < .01）。STN（清醒：42%，iMRI：36%，P = .98）和 GPi（清醒：2.2%，iMRI：2.3%，P = 1）植入后的 LEDD 在两种手术方式之间相似。随访期时间段相似（清醒：122 [26.1-208] 周，iMRI：109 [24-208] 周，P =0 .47）。

表4. 临床结果  

不同方式的手术并发症发生率相当（表5）。117例清醒和253例iMRI手术中分别有2例和12例并发症（清醒：1.7%，iMRI：4.3%，P = .20）。清醒DBS队列中1名患者连接线路感染需要移除硬件，另一名患者并发肺栓塞。iMRI-DBS队列中7例患者在感染后移除了硬件，1例需要手术清除胸部血肿。另外，iMRI-DBS有颅内出血3例，其中实质内出血2例，硬膜下出血1例，需行去骨瓣减压术。

表5. 手术并发症

术后刺激参数在不同手术方式间相似。最终随访时电极刺激配置的差异在所有队列中呈显著性趋势(Kruskal-Wallis检验P = .09，表6)，但相同靶点的不同方式间之间的结果相似(Dunn多重比较试验P = 1)。所有组间刺激电压有显著差异(方差分析P < .01)，其中iMRI-GPi双单极组使用的电压低于清醒- GPi组的双单极刺激(清醒- GPi: 5.5±0.6 V, iMRI-GPi: 3.6±0.2 V, P = .03)，而其他刺激设置(单极双极)无显著差异。iMRI-GPi双极组的脉宽小于苏醒- GPi组(苏醒- GPi: 100±20 ms, iMRI-GPi: 73.1±5.0 ms, P < .01)。

表6. 刺激参数

由于不同队列植入的电极类型有所不同（表1），当两个队列都使用美敦力3389电极时，我们接下来仅检查STN-DBS的单极刺激参数。然而，清醒-STN的刺激电压和iMRI-DBS之间没有检测到差异（清醒：2.9±0.13 V，iMRI：3.0±0.11 V，P = .52，图3A）。

图3. 清醒和iMRI-DBS单极STN刺激比较

用两种方式评估副作用的情况。首先是手术方式是否改变了初始设定引起副作用的刺激阈值（表7 和图3B）。对每个电极触点进行比较，清醒或iMRI的副作用阈值之间无统计学差异。正如术前所预期的那样，触点离电极尖端越远，副作用阈值越高（P < .01）。在单极患者的最后一次随访中，通过有效触点的阈值来比较不同手术方式产生的副作用的范围（表8），将副作用分类为感觉异常、肌肉收缩、构音障碍、复视/视觉闪光、运动障碍和自主神经反应（“头晕”、“怪异”和“恶心”）。清醒和iMRI-DBS之间 STN的副作用特征无明显差异。以GPi为靶点时，清醒DBS术后较少出现感觉异常（清醒：0%，iMRI 15.5%，P = .04），但会出现更多的情绪/自主神经反应（清醒：12.5%，iMRI 1.0%，P < .01）。

表7. 初始编程阈值

表8. 最后一次随访单极植入的患者在初始编程阈值下副作用的发生率

最后，采用多变量分析确定偏侧性、径向偏差和单极刺激水平对UPDRS和LED结局的独立参数（表9）。在控制核团靶点和手术方式时，STN（OR 4.05 [1.43-12.8]，P = .01）和iMRI手术（OR 3.63 [1.37-10.9]，P = .01）的双侧手术概率更高。在控制核团靶点和偏侧性时，iMRI-DBS比清醒- DBS的径向误差更小，为0.29 mm（95% CI [-0.47至-0.10]，P < .01）。STN单极刺激比GPi小0.95V（-0.95 V[-1.22至-0.69]，P < .01），而iMRI和偏侧性无影响。没有参数（核团、手术方式和偏侧性）与UPDRS的变化相关。STN靶向（-31.2% [ -0.55至-0.07]，P = .01）和双侧植入（-20.5% [-0.38至-0.03]，P = .02）均为LEDD评分降低的独立参数。

表9. 多变量分析

讨论  

在我们对接受清醒或iMRI-DBS手术的PD患者的回顾性研究中，我们发现接受IMRI-DBS手术患者径向偏差明显减少。不同的靶点和手术方式术后UP-DRSII评分均无明显变化，但STN刺激和双侧电极植入与LEDD的减少独立相关。不同方案患者的术后并发症发生率相近。

与以往文献对比  

我们目前的研究扩展了我们小组先前的工作，即建立和验证MRI引导DBS植入的准确性。我们的靶点准确性与其他文献报道相似——iMRI或术中计算机断层扫描技术的径向误差从0.6到1.2mm。与meta分析一致，“睡眠”状态DBS电极植入次数明显减少。由于我们的技术从“开放硬脑膜”方法过渡到“经硬脑膜”技术，即在插入探针之前用刀片直接穿透硬脑膜，我们显著减少了因脑脊液丢失引起的大脑移位和电极的通过次数。

STN Vs GPi  

多元回归显示，手术方式的选择对电极放置精度或运动机能改善没有影响。由于清醒队列中有更高比例的STN，因此队列中的LEDD下降幅度更大，这与多项随机对照试验结果一致，这些试验表明STN刺激导致LEDD下降幅度比 GPi 更大。清醒和iMRI方法之间的运动机能改善效果相近, 但双侧植入与LEDD更大幅度的下降独立相关。有趣的是，iMRI-DBS两个靶点的位置都更靠近背侧，可能是由于减少了清醒手术相关的气脑和脑下垂。对于 STN，iMRI 队列相较于清醒队列有更多的侧位电极植入，可能是因为在清醒测试期间刺激引起的副作用需要将电极向内侧移动。然而，患者队列之间的刺激阈值没有明显差异表明电极位置的微小差异可能没有临床意义。

临床意义和可推广性  

在我们的研究中，使用清醒还是iMRI-DBS由医疗机构对患者进行风险评估后决定。由于患者需要参与清醒DBS手术，iMRI队列具有相对更晚期的PD运动症状和认知障碍，这可以从较高的术前UPDRSIII评分以及较高比例的iMRI患者将GPi作为靶点中得到证实。尽管如此，iMRI队列达到了类似程度的术后UPDRSIII评分下降，因运动症状不能进行清醒手术的患者，睡眠iMRI-DBS可以做为他们的选择。

以往的研究表明，准确的DBS电极位置与术后效果相关。我们发现尽管临床UPDRSIII结果相似，iMRI-DBS靶向STN的径向误差显著小于苏醒DBS约0.3 mm，。这对“更精确的电极植入会带来更好的术后结局”的假设提出了质疑。尽管减小径向误差不太可能是临床结局的主要决定因素，不断提高手术精度的一个临床益处是由于靶点位置和电极触点之间的关更加清晰而降低电极编码的负担。

与清醒DBS相比，iMRI-DBS准确性提高的原因之前已经讨论过。其中包括成像和手术平台的集成从而减少因大脑移动引起的误差，iMRI平台的简化使外科医生出错的可能性更小，以及避免立体定向和图像空间融合之间的配准错误。此外，iMRI-DBS的精确性为涉及其他运动障碍（如特发性震颤和肌张力障碍）的核团靶向治疗提供了可能性。

尽管并发症发生率没有统计学差异，但iMRI-DBS的并发症发生率更高。iMRI-DBS的大多数并发症与感染有关，这可能是由于我们首次开发该技术时的手术时间较长。两次脑实质内出血和一次硬膜下出血都发生在iMRI开放硬脑膜时，脑脊液丢失导致的大脑移位可能会改变初始植入点。事实上，在研究两年后，iMRI-DBS患者没有出现颅内出血。

局限性  

除了所有回顾性分析的固有局限性外，术后UPDRSII的评估没有在标准化的时间点进行。iMRI-DBS队列的基线UPDRSII评分较差，这可能混淆了临床结果。在临床随访期间，我们没有系统地记录刺激诱导的副作用。GPi队列倾向于睡眠MRI（23例清醒，89例睡眠），这可能会混淆该组的解释。

结论  

比起清醒DBS，iMRI-DBS的径向偏差更小。UPDRSIII评分表的结果在不同的靶点和手术方式之间相近，LEDD的下降与靶点为STN和双侧刺激独立相关。应该根据患者的偏好和外科医生的经验确定DBS植入的方法。

编译：李芸

述评：张钊

原文链接：Lee AT, Han KJ, Nichols N, et al. Targeting Accuracy and Clinical Outcomes of Awake versus Asleep Interventional Magnetic Resonance Imaging-Guided Deep Brain Stimulation for Parkinson's Disease: The University of California, San Francisco Experience. Neurosurgery. 2022 Nov 1;91(5):717-725

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