【麻海新知】围产期母体接受手术麻醉对新生儿神经系统发育的影响

多达1%的孕妇在怀孕期间需要麻醉以进行非产科手术。妊娠期间进行的手术通常是在紧急情况下进行的，例如阑尾切除术和附件手术。最近的一项动物研究的meta分析结果表明，怀孕期间的全身麻醉会导致胎儿神经元损伤，并损害学习和记忆。然而，这些发现是否能应用于临床仍不确定。尽管这一证据存在局限性，但美国食品和药物管理局在2016年发布了一项警告，称孕妇在怀孕后期反复或长时间使用全身麻醉可能会导致暴露于麻醉剂中的儿童神经发育结果受损。本研究假设，孕期麻醉与儿童神经发育结果的损害有关。为了验证研究者的假设，本研究进行了一项双向队列研究，对产前接受母体非产科手术麻醉的儿童进行了回顾性鉴定。使用父母问卷，通过前瞻性评估2~18岁儿童的执行功能、心理社会问题、第5版《精神疾病诊断和统计手册》(DSM-5)[5]中列出的诊断和学习障碍，将这些儿童的神经发育结果与未暴露儿童的神经发育结果进行比较。结果发表在近期的Anaesthesia杂志。

方法

对2001年至2018年出生的儿童进行了一项双向队列研究：前瞻性地比较接受产前麻醉进行产妇手术的儿童和未接触麻醉剂的儿童的神经发育结果，并对暴露状态进行回顾性评估。接受产科和胎儿手术麻醉的儿童被排除在外。主要研究目标是基于被广泛认可的执行功能评分系统所评价得出的执行功能评分。次要研究目标包括总体问题、与儿童行为清单相关的内在性问题和外在性问题、精神病学诊断以及学习障碍情况。

结果

在产前麻醉暴露的儿童中，有一次麻醉时间持续91(94)min[平均值（标准差）]的达90%。另外，腹部手术最常见。129例暴露者(应答率68%)和453例未暴露者(应答率63%)的父母参与。没有关于无回应偏见的论据。在倾向加权分析后，主要研究结果没有统计学上的显著差异，P=0.10；另外，所有的次要研究结果均无统计学差异。灵敏度分析证实了该方法的稳健性。然而，探索性分析显示，在某些亚组中，主要结果(例如，腹部手术，暴露时间>1小时)和一些认知状态子领域(例如工作记忆和注意力)存在显著差异。

图1

主要和次要研究结果。方块和误差条表示t分数(曝光减去未曝光)及其95%顺时值的平均差值的估计。使用处理加权的逆概率(a)来减少混杂因素的偏倚。在敏感性分析中，使用了减少混杂因素产生的偏差的其他方法(b和c)。还对数据进行了分析，没有考虑混杂因素(d)。BRIEF: 执行功能行为评定量表；CBC，儿童行为量表。

图2

在85例接受麻醉的儿童和313例未接受麻醉的儿童中，DSM-5诊断和学习障碍的加权绝对风险降低情况。

图3

在执行功能和心理社会问题问卷(风险/临床升高)上T-评分≥60的情况。方块和误差条显示了加权绝对风险降低(暴露减去未暴露)的估计值及其95%的配置值。使用处理加权的逆概率(a)来减少混杂因素的偏倚。在敏感性分析中，使用了其他方法(b、c)以考虑混杂因素。d显示未经加权/未调整的分析。BRIEF:执行功能行为评定量表；CBC，儿童行为量表。

图4

对主要结果的效应大小(95%可信区间)与所有加权混杂因素进行了排名比较。NS，不显著；S，显著，WMD，t-分数加权平均差异。

结论

这项双向队列研究是迄今为止对这一主题进行的最大规模的调查，在普通人群中没有发现任何证据表明产前麻醉与神经发育结果受损之间存在联系。

麻海新知的述评

研究结果显示，在一般人群中，产前接受非产科手术的麻醉与临床上有意义的神经发育结果损害无关。最近的一项研究报告称，孕期接受全身麻醉与更多的外在心理社会问题有关，但与其他损害无关。然而，这项研究有几个局限性，包括：暴露状态不确定；样本量小(22例可能接触到的儿童)；麻醉暴露可追溯到现代麻醉药和监测标准之前的时代(1989-1992年)。本研究克服了这些限制：只包括接受现代麻醉剂和标准ASA监测的特定暴露状态的儿童，样本量在统计上是合理的。

通过对出生后麻醉暴露影响的研究进行了系统的回顾，得出观点：麻醉似乎是神经发育受损的标志，而不是原因。据报道，出生后麻醉暴露的影响大小小于性别、出生月份、胎教和早产造成的影响大小。本研究中观察到的执行功能和心理社会问题问卷的结果与前瞻性评估幼儿一次麻醉后的神经发育结果的研究结果相当。

暴露和未暴露的儿童之间的差异并不局限于是否接触过麻醉的暴露。孕妇接受麻醉几乎完全是为了使外科手术能够治疗潜在的疾病(如恶性疾病)。潜在的因素还包括需要诊断性干预(例如CT扫描)、其他非手术治疗(例如化疗)或可能产生其他后果的行为(例如社会隔离)。有些疾病也可能与社会经济因素有关。所有这些因素都可能影响儿童的神经发育结果。事实上，在这项研究中，孕期接受和未接受麻醉暴露的儿童父母之间的社会经济地位和其他基线特征显著不同。

本研究在全身麻醉和局部麻醉的情况下，分析了各种手术(如脓肿切开和心脏手术)中的麻醉暴露情况，主要研究结果是不同认知域的整体变化情况。结果并未观察到这一整体情况的平均值出现差异，但尚不能排除易受伤害的患者在全身麻醉或特定认知领域可能出现更大的损害。对于特定的亚组，并且对于特定的认知亚域，观察到了效应结局的差异，检测到t-Score≥60的风险增加。此外，对于全身麻醉的亚组，观察到了统计学上的显著差异，但效果大小并不代表临床上有意义的损害。研究者的解读应该是，主要结果的结论代表了这种研究中涉及到的麻醉接触类型，不能指代到重复或更长时间的麻醉暴露病例中。   

这项研究也有一些优势。这是第一项调查孕期暴露于现代麻醉技术后幼儿影响的研究，样本量在统计学上是合理的。通过多重敏感性分析，处理权重的逆概率被用来减少混杂因素的偏差，从而证实了结论的稳健性。执行能力问卷、心理社会问题问卷DSM-5用于评估出生后的神经发育结局状况。总而言之，本研究在普通人群中没有发现产前麻醉暴露与神经发育结果受损之间存在关联的证据。

编译 赵彩群

述评 杨涛

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