遗传性前列腺癌基因检测的临床应用

前列腺癌基因检测标准

考虑前列腺癌易感性基因检测的标准因新出现的指南和专家意见共识而异，如表2所示。[1-5]遗传性前列腺癌基因检测标准基于个体的家族史、个人/疾病特征和肿瘤测序结果。推荐用于基因检测的基因因国家指南和共识会议的建议而异。NCCN 前列腺癌指南建议对符合特定检测指征的男性至少进行 BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 检测。 [4] 2019年的共识会议讨论了遗传性前列腺癌基因检测的作用。[6] 基于家族史的检测适应症包括检测 BRCA1/BRCA2、HOXB13、DNA 错配修复 （MMR） 基因和 ATM。支持对 BRCA1/BRCA2、DNA MMR 基因或 ATM 以及其他基因中种系变异的潜在发现进行肿瘤测序，以进行验证性种系检测。考虑进行种系检测的体细胞检查结果包括：

与种系易感性相关的体细胞突变。

超突变肿瘤，提示 DNA MMR。

特定肿瘤中的染色体重排。

高变异等位基因频率（具有已识别变异的序列读数的百分比）。变异等位基因频率可能由于与种系变异无关的原因而改变，例如杂合性丧失、倍性（拷贝数变异）、肿瘤异质性和肿瘤样本纯度。[7]

建议患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性接受BRCA1 / BRCA2，DNA MMR基因和ATM的基因检测。[6]另一个专注于晚期前列腺癌的共识会议指出，在根据各种标准推荐基因检测的小组成员中，同意使用包括同源重组和DNA MMR基因在内的大型面板测试。[2] 指南和共识会议中可用的基因检测适应症如表2所示。

表 2.前列腺癌风险基因检测的适应症

dMMR = 失配修复缺陷;FDR = 一级亲属;HBOC = 遗传性乳腺癌和卵巢癌;微星=微卫星不稳定性;NCCN = 国家综合癌症网络;SDR=二级亲属;TDR=三级亲属。

一个Giri等人：要测试的特定基因包括BRCA1 / BRCA2，DNA MMR基因，ATM和HOXB13，具体取决于各种测试适应症。

bNCCN遗传/家族性高风险评估：

乳腺癌，卵巢和胰腺指南指出，前列腺癌风险管理适用于BRCA1和BRCA2携带者，但风险管理的证据不足以用于其他基因。

cNCCN前列腺癌指南规定，种系多基因检测至少包括以下基因：BRCA1，BRCA2，ATM，PALB2，CHEK2，MLH1，MSH2，MSH6和PMS2。 根据临床情况，包括其他基因可能是合适的。

dGillessen等人支持使用大型面板测试，包括同源重组和DNA MMR基因。

前列腺癌的多基因（面板）检测

由于二代测序（NGS）已经变得容易获得，专利限制已经消除，一些临床实验室现在提供多基因组合测试，其成本与单基因测试相当。但是，可以找到意义不确定的变体。应谨慎看待这些结果，因为它们的临床意义尚不清楚。有关与多基因检测相关的遗传咨询注意事项和研究的更多信息，请参阅癌症遗传学风险评估和咨询中的多基因（面板）检测部分。以下部分提供了有关遗传性前列腺癌面板测试中可能存在的其他基因的信息。

一项回顾性病例系列研究纳入了 692 名未选择癌症家族史或诊断年龄的转移性前列腺癌男性，评估了 16 个 DNA 修复基因中种系致病变异的发生率。在11.8%（82例中的692例）中发现了致病变异，这一比率高于局限性前列腺癌的男性（4.6%，P<.001），这表明遗传畸变在患有侵袭性疾病的男性中更常见。[9] 两项研究是使用临床试验实验室数据库的数据发表的。第一项研究评估了1，328名患有前列腺癌的男性，报告的总体致病变异率为15.6%，其中包括DNA修复基因的10.9%。[10]第二项研究涉及3，607名患有前列腺癌的男性，其中一些人已被纳入先前的出版物中。[11]报告的致病变异率为17.2%。总体而言，两项研究之间一致报告了基因的致病变异率，如下：BRCA2，4.74%;切克2， 2.88%;自动取款机， 2.03%;和BRCA1，1.25%。[11]该队列中最常见的异常基因是BRCA2。第一份出版物报告了乳腺癌家族史与高格里森评分（≥8）之间的关联。[10]第二份出版物侧重于符合NCCN国家基因检测指南的致病变异男性的百分比，发现该队列中有229名（37%）具有致病变异的个体不符合基因检测指南。[11] 一项系统证据综述检查了 DNA 损伤反应途径中致病性种系变异的中位患病率，包括 ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 和 RAD51C.一般前列腺癌的总体患病率为18.6%（范围，17.2%-19%;n = 1，712），转移性前列腺癌为11.6%（范围，11.4%-11.8%;n = 1，261），转移性去势抵抗性前列腺癌为8.3%（范围，7.5%-9.1%;n = 738），家族性前列腺癌为29.3%（范围，7.3%-92.67%;n = 327）。[12]

一项针对日本 7，636 名前列腺癌男性和 12，366 名无前列腺癌男性的病例对照研究评估了八个基因（BRCA1、BRCA2、CHEK2、ATM、NBN、PALB2、HOXB13 和 BRIP1）与前列腺癌相关的致病变异。[13] 研究发现 BRCA2（比值比 [OR]，5.65;95% 置信区间 [CI]，3.55-9.32）、HOXB13（OR，4.73;95% CI，2.84-8.19）和 ATM（OR，2.86;95% CI，1.63-5.15）有很强的关联。该研究支持对前列腺癌风险的遗传贡献进行人群特异性评估。

前列腺癌风险评估的基因检测

前列腺癌风险基因中致病变异的基因检测现已可用。这可以识别前列腺癌风险增加的男性。来自选定队列的研究报告称，BRCA1 基因、BRCA2 基因和较小规模的 MMR 基因致病变异的男性患前列腺癌的风险升高。此外，HOXB13中的致病变异占遗传性前列腺癌病例的一小部分。本节总结了上述基因的证据以及前列腺癌易感性小组测试中可能存在的其他基因。

BRCA1 和 BRCA2

对BRCA1[14]和BRCA2致病变异的男性携带者的研究表明，这些人患前列腺癌和其他癌症的风险更高。[15] 特别是在BRCA2致病变异的男性携带者中观察到前列腺癌的发病率高于一般人群。[16]

BRCA相关的前列腺癌风险

已经在各种环境中研究了BRCA致病变异携带者患前列腺癌的风险。

为了阐明BRCA致病变异与前列腺癌风险之间的关系，表3总结了几个病例系列的发现。

来自乳腺癌联系联盟的估计可能被高估了，因为这些数据来自高度挑选的家庭，这些家庭具有患乳腺癌和卵巢癌的重大风险，适合进行连锁分析。对 BRCA2 种系致病变异与前列腺癌风险之间关系的综述表明，BRCA2 在 HBOC 家族的男性成员中显着增加风险，但在位点特异性多例前列腺癌家族中可能仅起很小的作用。[21]

一项荟萃分析评估了 BRCA1 和 BRCA2 种系致病变异与前列腺癌风险之间的关系。BRCA2携带者（OR，2.64;95%CI，2.03-3.47）患前列腺癌的风险高于BRCA1携带者（OR，1.35;95%CI，1.03-1.76）。[22] 表3中引用的几项研究被纳入本荟萃分析。

BRCA创始人致病变异在前列腺癌男性中的患病率

德系犹太人口

以色列和北美的几项研究分析了德系犹太人（AJ）前列腺癌男性中BRCA创始人致病变异的频率。[23-25]两种特异性 BRCA1 致病变异（185delAG 和 5382insC）和一种 BRCA2 致病变异 （6174delT） 在 AJ 血统的个体中很常见。在一般犹太人群中，这些致病变异的载体频率对于0delAG致病变异为9.95%（0%CI，7.1%-1.185%），对于0insC致病变异，为3.95%（0%CI，2.0%-4.5382%），对于BRCA1 3delT致病变异为95.1%（0%CI，1.5%-2.6174%）。[26-29]在这些研究中，相对风险（RRs）通常大于1，但只有少数具有统计学意义。其中许多研究没有足够的把握度来排除德系BRCA创始人致病变异携带者中较低但具有临床意义的前列腺癌风险。

在华盛顿德系研究（WAS）中，使用亲属队列分析方法来估计来自华盛顿哥伦比亚特区的5，000多名美国AJ男性志愿者患前列腺癌的累积风险，这些志愿者携带BRCA Ashkenazi创始人致病变异之一。在创始人致病变异的携带者中，70 岁年龄的累积风险估计为 16%（95% CI，4%-30%），在非携带者中为 3.8%（95% CI，3.3%-4.4%）。[29]前列腺癌风险的四倍增加（绝对值）与同龄女性携带者患卵巢癌的累积风险相同（16岁时为70%;95%CI，6%-28%）。WAS队列中男性携带者患前列腺癌的风险在50岁时升高，在67岁时在统计学上显着升高，此后随着年龄的增长而增加，这表明德系创始人致病变异携带者的前列腺癌风险总体上超额，诊断年龄较早。前列腺癌风险因基因而异，BRCA1致病变异与55至60岁后风险增加相关，到25岁时达到70%，到41岁达到80%。相比之下，与BRCA2致病变异相关的前列腺癌风险在晚年开始上升，到5岁时达到70%，到36岁时达到80%（数值由作者提供[书面来文，2005年<>月]）。

表4中总结的研究使用类似的病例对照方法来检查患有前列腺癌的犹太男性中德系创始人致病变异的患病率，并发现创始人致病变异的携带者状态与前列腺癌风险之间存在总体正相关。

这些研究表明，BRCA致病变异携带者的前列腺癌可能与侵袭性疾病特征有关，包括高格里森评分，诊断时前列腺特异性抗原（PSA）水平高，诊断时肿瘤分期和/或分级高。这一发现值得在患者接受癌症风险评估和遗传咨询时加以考虑。[3] 正在进行研究，以深入了解 BRCA 致病变异携带者侵袭性前列腺癌的生物学基础。一项针对 14 名 BRCA2 种系致病变异携带者的研究报告，BRCA2 相关前列腺癌的基因组不稳定性增加，突变谱更类似于转移性前列腺癌而不是局部疾病，MED12L/MED12 轴的基因组和表观基因组失调类似于转移性去势抵抗性前列腺癌。

BRCA1/BRCA2和生存结局

对已知BRCA1或BRCA2致病变异的家庭中的前列腺癌病例的分析已经过生存检查。在对病例系列进行的未经调整的分析中，4 名患有 BRCA183 致病变异的前列腺癌男性的中位生存期为 2 年，8 名患有 BRCA119 致病变异的男性的中位生存期为 1 年。该研究表明，BRCA2致病变异的携带者的生存率低于BRCA1致病变异的携带者。[49]表8中总结的病例对照研究进一步评估了这一观察结果。

UM-PCGP的另一项研究检查了BRCA1的常见遗传变异。[53] 在 323 个家族性前列腺癌家族和早发性前列腺癌家族（其中包括 817 名患有和未患病的男性）中进行条件逻辑回归分析和基于家族的关联测试，以调查 SNV 标记常见单倍型变异的关联在 BRCA200 周围和包括 1 kb 的区域。BRCA1中的三种SNV（rs1799950，rs3737559和rs799923）被发现与前列腺癌有关。SNV rs1799950（OR，2.25;95% CI，1.21–4.20）的相关性最强，这导致BRCA356外显子356的密码子11（Gln1Arg）处谷氨酰胺到精氨酸的取代。此外，SNV rs1799950被发现有助于UM-PCGP最初报道的染色体17q21上的连锁信号。

霍克斯B13

总结

HOXB13是第一个被发现与遗传性前列腺癌相关的基因。HOXB13 G84E变体因其与前列腺癌风险的关联而被广泛研究。

G84E 变体患前列腺癌的总体风险范围为 3 至 5 倍，G84E 变体患早发性前列腺癌的风险高达 10 倍。

G84E 变体携带者的外显率在 60 岁时患前列腺癌的终生风险约为 80%。

G84E变体与侵袭性前列腺癌或其他癌症没有明确的关联。

初步研究表明，HOXB13中的其他变异可能与不同人群的前列腺癌风险有关。

背景

与 17q21-22 的联系最初由 UM-PCGP 从 175 个遗传性前列腺癌家庭的谱系中报告。[51]该区域的精细定位提供了强有力的证据，证明在5个有四个或更多受影响男性且平均诊断年龄为49岁或以下的家庭中，推定易感基因的连锁（LOD评分，15.5）和狭窄的候选区间（147.65 Mb）。[54]在遗传性前列腺癌家族（来自UM-PCGP和约翰霍普金斯大学）的200名无关患者的DNA中对17q21-22区域中94个基因的外显子进行了测序。[55]来自四个家庭的先证者被发现在HOXB84中具有复发性致病变异（G13E），来自这四个家族的18名患有前列腺癌的男性携带致病变异。在另外5，083例病例和2，662例对照中确定了致病变异状态。前列腺癌风险的载体频率和OR如下：

Men with a positive family history of prostate cancer, 2.2% versus negative, 0.8% (OR, 2.8; 95% CI, 1.6–5.1; P = 1.2 × 10-4).

诊断时小于 55 岁的男性为 2.2%，而 55 岁以上为 0.8%（OR，2.7;95% CI，1.6-4.7;P = 1.1 × 10-4).

前列腺癌家族史阳性且诊断时小于55岁的男性，3.1%与前列腺癌阴性家族史和诊断年龄超过55岁的男性相比，0.6%（OR，5.1;95%CI，2.4-12.2;P = 2.0 × 10-6).

有前列腺癌阳性家族史且诊断年龄超过55岁的男性为1.2%。

控制，0.1% 至 0.2%。[55]

验证和验证性研究

国际前列腺癌遗传学联盟的一项验证研究证实HOXB13是前列腺癌风险的易感基因。[56]在携带者家族中，G84E致病变异在患有前列腺癌的男性中比在未受影响的男性中更常见（OR，4.42;95%CI，2.56-7.64）。G84E致病变异也显著地从父母过度传播给受影响的后代（P = 6.5 × 10-6).

已经出现了更多的研究，可以更好地定义与HOXB13 G84E致病变异相关的携带频率和前列腺癌风险。[55，57-62]这种致病变异似乎仅限于白人男性，主要是欧洲血统。[55，57-59]芬兰早发病例报告的携带频率最高，为6.25%。[60]对欧洲裔美国人的汇总分析包括9，016例病例和9，678名对照组，发现病例中G84E致病变异的总体频率为1.34%，对照组为0.28%。[61]

据报道，HOXB13 G84E 致病变异状态的前列腺癌风险因发病年龄、家族史和地理区域而异。一项针对来自六项欧洲血统男性研究的独立队列的 9，988 例病例和 61，994 名对照的验证研究，包括来自冰岛的 4，537 例病例和 54，444 名对照，其基因型在很大程度上是归因的，报告的 OR 为 7.06（95% CI，4.62-10.78;P = 1.5 × 10−19） G84E 携带者状态的前列腺癌风险。[63] 一项汇总分析报告前列腺癌 OR 为 4.86（95% CI，3.18-7.69;P = 3.48 × 10-17）与非携带者相比，具有HOXB13致病变异的男性;OR增加到8.41（95%CI，5.27-13.76;P = 2.72 ×10-22）在55岁或以下被诊断患有前列腺癌的男性中。OR为7.19（95%CI，4.55–11.67;P = 9.3 × 10-21） 在 前列腺癌家族史阳性，3.09（95% CI，1.83–5.23;P = 6.26 × 10-6）在前列腺癌家族史阴性的男性中。[61] 一项包括 24，213 例病例和 73，631 名欧洲血统对照的荟萃分析显示，按携带者状态划分的前列腺癌总体 OR 为 4.07（95% CI，3.05-5.45;P < .00001）。前列腺癌的风险因地理区域而异：美国（OR，5.10;95% CI，3.21-8.10;P < .00001）， 加拿大 （OR， 5.80; 95% CI， 1.27–26.51;P = .02），北欧（OR，3.61;95% CI，2.81–4.64;P < .00001）和西欧（OR，8.47;95% CI，3.68–19.48;P < .00001）。[58]此外，对于早发病例，G84E致病变异与前列腺癌风险之间的关联更高（OR，10.11;95%CI，5.97-17.12）。在meta分析中，与侵袭性疾病没有显著关联。

另一项包括 11 项病例对照研究的荟萃分析也报告了 HOXB13 G84E 携带者患前列腺癌的风险估计值更高（OR，4.51;95% CI，3.28-6.20;P < .00001），发现HOXB13 G84E与早发性疾病之间存在更强的关联（OR，9.73;95%CI，6.57-14.39;P < .00001）。[64] 对 25 项研究的额外荟萃分析包括 51，390 例病例和 93，867 名对照组，显示前列腺癌的 OR 为 3.248（95% CI，2.121-3.888）。这种关联在白人个体中最为显著（OR，2.673;95%CI，1.920-3.720），尤其是欧洲血统的人。未发现乳腺癌或结直肠癌的关联。[65]来自美国的一项基于人群的病例对照研究证实了G84E致病变异与前列腺癌的关联（OR，3.30;95%CI，1.21-8.96），并报告了与侵袭性疾病的暗示性关联。[66]此外，一项研究没有发现携带G84E致病变异的AJ血统的男性。[67]来自英国的一项病例对照研究包括8，652例病例和5，252例对照，也证实了HOXB13 G84E与前列腺癌的关联（OR，2.93;95%CI，1.94-4.59;P = 6.27 × 10-8).[68]有该疾病家族史的男性的风险更高（OR，4.53;95%CI，2.86-7.34;P = 3.1 × 10−8）和早发性前列腺癌（55岁或以下诊断）（OR，3.11;95%CI，1.98-5.00;P = 6.1 × 10−7).携带者状态与格里森评分、癌症分期、OS或癌症特异性生存率之间没有发现关联。

然而，2018年发表的一项研究结合了多种前列腺癌病例和北欧起源的对照以及功能分析，报告称同时存在HOXB13（G84E）和CIP2A（R229Q）使男性易患前列腺癌的风险增加（OR，21.1;P = .000024）。[69]此外，双携带者高格里森评分的风险升高（OR，2.3;P = .025）和更差的前列腺癌特异性生存率（HR，3.9;P = .048）。需要临床验证。

多样化的人群

一项针对患有和不患有前列腺癌的中国男性的研究未能确定 HOXB13 G84E 致病变异;然而，与对照组相比，在病例中，G135E的新型变体过多。[70]一项针对约20，000名患有和没有前列腺癌的日本男性的大型研究发现了另一种新型HOXB13变体G132E，其与前列腺癌相关，OR为6.08（95%CI，3.39-11.59）。[13]

两项研究证实了HOXB13 X285K变体与在马提尼克岛发现该变体后非洲裔美国男性前列腺癌风险增加之间的关联。[71]其中一项是单机构研究，该研究在13，1名接受前列腺癌前列腺切除术的非裔美国男性的临床患者群体中对HOXB048进行了测序。[72]在八名患者中发现了HOXB13 X285K变体。在病例-病例分析中，X285K变异携带者发生临床上显着前列腺癌的风险增加（格里森评分为≥1的前列腺癌中X2K携带率为285.7%，而格里森评分为<0的前列腺癌中X285K携带率为7%;P = .028）。同样，X285K变异携带者在早期患前列腺癌的机会也增加（<2岁患者的X4K携带率为285.50%，≥0岁的患者为5.285%的X50K携带率;或，5.25;95% 置信区间，1.00–28.52;P = .03）。第二项研究包括来自多个大型财团的11，688例前列腺癌病例和10，673例对照。[73] HOXB13 X285K变体仅存在于西非血统的男性中，并且与患前列腺癌的几率增加2.4倍有关（95%CI，1.5-3.9;P = 2 x 10-4).X285K变体的个体也更有可能患有侵袭性和晚期前列腺癌（格里森评分≥8：OR，4.7;95%CI，2.3-9.5;P = 2 x 10-5;T3/T4 期：手术室，4.5 期;95% 置信区间，2.0–10.0;P = 2 x 10-4;转移性疾病：OR，5.1;95% 置信区间，1.9–13.7;P = .001）。在更广泛的人群中开发HOXB13致病变异的基因检测时，这些信息非常重要。

外显率

还报道了HOXB13 G84E致病变异携带者前列腺癌发展的外显率估计。瑞典的一项研究估计，G33E携带者患前列腺癌的终生风险为84%。[74] 另一项来自澳大利亚的研究报告称，到 60 岁时，前列腺癌的年龄特异性累积风险高达 80%。[75] 英国的一项研究包括来自 13 年至 12 年间登记的近 000，1993 名前列腺癌男性的 HOXB2014 基因型数据，报告称，到 85 岁时，G62E 致病变异携带者患前列腺癌的平均预测风险为 95%（47% CI，76%-84%）。如果男性影响了家庭成员，尤其是那些在早期被诊断出的家庭成员，则变异携带者患前列腺癌的风险会增加。

生物学

HOXB13在前列腺癌发展中发挥作用并与雄激素受体相互作用;然而，它促进前列腺癌发病机制的机制仍然未知。这是第一个被确定为遗传性前列腺癌的一部分的基因，特别是早发性前列腺癌。关于HOXB13 G84E或其他致病变异的遗传咨询的临床效用和意义尚未确定。

错配修复（MMR）基因

五个基因与MMR有关，即MLH1，MSH2，MSH6，PMS2和EPCAM。这五个基因的种系致病变异与Lynch综合征有关，林奇综合征表现为非息肉病结直肠癌和家族中的一系列其他癌症，包括子宫内膜癌，卵巢癌，十二指肠癌以及输尿管和肾盂的移行细胞癌。有关与林奇综合征相关的其他癌症的更多信息，请参阅结直肠癌遗传学中的林奇综合征部分。报告表明，在携带MMR基因致病变异的男性中可能观察到前列腺癌。[77，78]第一项定量研究描述了在106名MMR基因致病变异或专性携带者的挪威男性携带者中发生的九例前列腺癌病例。[79]这106名男性的预期病例数为1.52（P < .01）;男性在诊断时更年轻（60.4岁 vs 66.6岁;P = .006），并且格里森评分的证据比挪威癌症登记处的病例多于8至10（P < .00001）。Kaplan-Meier分析显示，到70岁时，MMR基因致病变异携带者前列腺癌诊断的累积风险为30%，在一般人群中为8%。这一发现有待其他人群的证实。一项基于人群的病例对照研究检查了三个 MMR 基因（MLH1、MSH2 和 PMS2）中的单倍型标记 SNV。这项研究提供了一些证据，支持MLH1遗传变异的贡献和前列腺癌的总体风险。[80] 为了评估前列腺癌作为林奇综合征特征的贡献，一项研究对前列腺癌家族登记家庭的前列腺癌组织块进行了微卫星不稳定性 （MSI） 测试，这些家庭也报告了结肠癌病史。在来自35个不同家族的31个组织块中，发现来自MMR基因致病变异家族的两个肿瘤为MSI高。作者得出结论，MSI在遗传性前列腺癌中很少见。[81]其他研究正试图表征林奇综合征家族中前列腺癌的发病率，并将分子特征与前列腺癌风险相关联。

一项包括两个家族性癌症登记处的研究发现，在 198 个具有 MMR 基因致病变异和 Lynch 综合征的独立家庭中，前列腺癌的累积发病率和风险增加。[83] 前列腺癌（至80岁）的累积终生风险为30.0%（95%CI，16.54%–41.30%;P = .07），根据监测、流行病学和最终结果 （SEER） 计划的估计，在 MMR 基因致病变异携带者中为 17.84%。到50岁时，致病变异携带者的前列腺癌风险呈增加趋势，风险为0.64%（95%CI，0.24%-1.01%;P = .06），而一般人群的风险为 0.26%。总体而言，合并数据集中MMR基因致病变异携带者前列腺癌的风险比（HR）（至80岁）为1.99（95%CI，1.31-3.03;P = .0013）。在 20-59 岁的男性中，HR 为 2.48（95% CI，1.34-4.59;P = .0038）。

一项系统评价和荟萃分析包括 23 项研究（6 项具有分子特征的研究和 18 项风险研究，其中 12 项研究量化了前列腺癌的风险）报告了前列腺癌与 Lynch 综合征的关联。[84]在分析中包括的六项分子研究中，MMR基因致病变异携带者的前列腺癌中有73%（95%CI，57%-85%）是MMR缺陷。MMR基因致病变异携带者的前列腺癌RR估计为3.67（95%CI，2.32-6.67）。在2项风险研究中，前列腺癌的RR范围为11.2至28.<>，与一般人群相比，这取决于携带者状态，结直肠癌的先前诊断或具有已知致病变异的家庭的未知男性携带者状态。

一项来自参与结肠癌家族登记处的三个地点的研究检查了32例前列腺癌病例（平均诊断年龄，62岁;标准差，8岁），其中男性有记录的MMR基因致病变异（23名MSH2携带者，5名MLH1携带者和4名MSH6携带者）。[85] 百分之七十二（n = 23）以前被诊断为结直肠癌。免疫组织化学用于评估MMR蛋白丢失，在22个肿瘤中观察到（69%）;蛋白质表达缺失的模式与种系致病变异100%一致。前列腺癌的RR在MSH2致病变异携带者中最高（RR，5.8;95%CI，2.6-20.9）;MLH1和MSH6致病变异携带者的RR分别为1.7（95%CI，1.1-6.7）和1.3（95%CI，1.1-5.3）。格里森得分从5到10不等;两个肿瘤的格里森评分为5;22个肿瘤的格里森评分为6或7;8个肿瘤的格里森评分高于12。发现18%（47例中的9例）有神经周围浸润，19%（6例中有000例）有囊外浸润。一项包括 70，1 多名 MMR 变异携带者的大型观察性队列研究报告称，到 7 岁时，特定 MMR 基因的前列腺癌累积发病率增加，具体如下：MLH0 （95.4; 2% CI， 11.9–2.15）， MSH9 （95.11; 2% CI， 22.5–2.4） 和 PMS6 （95.0; 8% CI， 67.5–6.86）。MSH<>的前列腺癌发病率没有显着增加。

尽管在Lynch综合征家庭中患前列腺癌的风险似乎升高，但指示性前列腺癌患者中MMR基因致病变异的种系检测策略仍有待确定。

一项针对 1，133 例原发性前列腺腺癌和 43 例神经内分泌前列腺癌 （NEPC） 的研究通过 MSH2 免疫组织化学进行筛查，并通过 NGS 确认。[87] MSI通过聚合酶链反应和NGS进行评估。在原发性腺癌和NEPC中，1.2%（14/1，176）的MSH2丢失。总体而言，8%（7/91）的原发性格里森模式5（格里森评分9-10）的腺癌有MSH2丢失，而任何其他格里森评分的肿瘤为0.4%（5/1，042）（P < .05）。三名患者在MSH2中具有种系变异，其中两名患者的原发性格里森评分为5。在进一步确认之前，这些发现可能支持对前列腺癌进行普遍的MMR筛查，格里森评分为9至10，以确定可能有资格进行免疫治疗和种系检测的男性。

共济失调毛细血管扩张症

共济失调毛细血管扩张症（AT）是一种常染色体隐性遗传病，其特征是 神经系统恶化、毛细血管扩张、免疫缺陷状态和 对电离辐射过敏。据估计，1% 一般人群可能是ATM致病变异的杂合携带者。[88]在存在DNA损伤的情况下，ATM蛋白参与介导细胞周期停滞，DNA修复和细胞凋亡。[89] 鉴于杂合ATM携带者中存在其他癌症风险的证据，与前列腺癌易感性相关的证据不断出现。一项针对10，317名丹麦人的前瞻性病例系列研究，他们进行了36年的随访，在此期间有2，056人患上了癌症，发现ATM Ser49Cys变体与前列腺癌风险增加有关（HR，2.3;95%CI，1.1-5.0）。[89]一项回顾性病例系列研究纳入了692名患有转移性前列腺癌的男性，他们不是根据癌症家族史或患者诊断时的年龄选择的，发现1.6%的参与者（11人中的692人）患有ATM致病变异。[9] 多份独立报告显示，在 1054% 的欧洲人中发现的 ATM P2R 变体与前列腺癌风险增加有关。[13，90，91]例如，前列腺癌协会研究基因组癌症相关改变小组（PRACTICAL ）联盟发现ATM P1变体与前列腺癌风险的关联OR为16.95（1%CI，10.1-22.1054）。[92]随后的PRACTICAL Consortium研究有14个组（8个来自北美，913个来自欧洲，5个来自澳大利亚）和560，3名参与者（353，1例和2，1个对照）。下一代ATM测序数据被标准化，ClinVar分类用于将变异分类为4级（可能致病）或4级（潜在有害）。95级变异的前列腺癌风险OR为2.0（9%CI，5.93-<>.<>）。[<>]

切克2

还研究了 CHEK2 与前列腺癌风险的潜在关联.有关与CHEK2致病变异相关的其他癌症的更多信息，请参阅结直肠癌遗传学中的CHEK2部分。一项回顾性病例系列研究纳入了 692 名未选择癌症家族史或诊断年龄的转移性前列腺癌男性，发现 1.9%（10 名 [有数据] 的男性中有 534 名）被发现具有 CHEK2 致病变异。[9] 来自八项回顾性队列研究的系统评价和荟萃分析检查了 CHEK2 变体（1100delC、IVS2+1G>A、I157T）与前列腺癌之间的关系，证实了 1100delC 的关联（OR，3.29;95% CI，1.85-5.85;P = .00）和I157T（OR，1.80;95%CI，1.51–2.14;P = .00）具有前列腺癌易感性的变异。[94]专注于非裔美国人病例和对照组的GWAS发现了一种与前列腺癌相关的错义变体I448S（风险等位基因频率，1.5%;或，1.62;95% 置信区间，1.39–1.89，P = 7.50 × 10-10).[95] 有必要在大量不同人群中进一步研究CHEK2。

TP53

TP53也已被调查与前列腺癌风险的潜在关联。在来自 286 个家庭的 107 名患有有害 TP53 变体的病例系列研究中，报告了 403 例癌症诊断，其中 211 例是首发性癌症，包括两种 45 岁后诊断的前列腺癌。4名患有第二原发癌的男性中有61名也报告了前列腺癌。[96] 在荷兰一项包含 180 个符合经典 Li-Fraumeni 综合征 （LFS） 或 Li-Fraumeni 样 （LFL） 家族史标准的家庭的病例系列研究中，在 53 个家庭中发现了一种有害的 TP24 变体，每组（LFS 或 LFL）发现一例前列腺癌。前列腺癌风险根据LFS（RR，0.50;95%CI，0.01-3.00）和LFL（RR，4.90;95%CI，0.10-27.00）的家族史标准而有所不同。[97]在一项包含415个有害TP53变异型的家庭的法国病例系列研究中，报告了四种前列腺癌，诊断时的平均年龄为63岁（范围为57-71岁）。[98]

生殖系TP53致病变异也在接受肿瘤检测的前列腺癌男性中被发现。一项前瞻性病例系列研究纳入了 42 名未选择癌症家族史或诊断年龄的局部、生化复发或转移性前列腺癌男性，接受仅肿瘤体细胞检测发现，2 名男性中有 42 名 （5%） 被发现具有疑似 TP53 种系致病变异。[99]

进一步的证据支持前列腺癌与种系TP53致病变异之间的关联，[100-102]尽管需要进一步的研究来阐明与该基因的关联。

NBN/NBS1

NBN，也称为NBS1，已被调查与前列腺癌风险的潜在关联。一项回顾性病例系列研究纳入了 692 名未选择癌症家族史或诊断年龄的转移性前列腺癌男性，发现 0.3%（2 名男性中有 692 名）存在 NBN 致病变异。[9] 1999 年至 2015 年间在波兰诊断出的前列腺癌男性前瞻性队列证实了 NBN 657del5 变体与前列腺癌的关联（OR，2.5;P < .001）和死亡率（HR，1.6;P = .001），在调整诊断年龄、PSA、分期和分级后仍然显著。[103] NBN 657del5携带者患前列腺癌的风险受E185Q多态性基因型的影响。

埃普卡姆

EPCAM测试已被纳入一些多基因组合，可能是由于EPCAM变体沉默了MSH2。EPCAM 3' 末端（位于 MSH2 基因附近）的特定大基因组重排变体诱导 MSH2 启动子甲基化，导致 MSH2 蛋白丢失。[104] MSH2中的致病变异与林奇综合征和前列腺癌风险增加有关。[85] 有关EPCAM和MSH2的更多信息，请参阅结直肠癌遗传学中的错配修复基因部分或林奇综合征部分。到目前为止，研究尚未发现前列腺癌风险增加与EPCAM致病变异之间存在关联。[9]

转移性前列腺癌男性的种系致病变异

转移性前列腺癌环境也有助于深入了解前列腺癌的种系致病变异谱。对来自去势抵抗性前列腺癌男性的150个转移性肿瘤的临床测序发现，23%的男性参与DNA修复的基因发生改变。[105]有趣的是，这些变异中有8%是致病性的，存在于种系中。另一项专注于晚期和转移性癌症的肿瘤正常测序的研究在19.6%的前列腺癌男性（71人中的362人）中发现了种系致病变异。[106]在BRCA1，BRCA2，MSH2，MSH6，PALB2，PMS2，ATM，BRIP1，NBN以及其他基因中发现了种系致病变异。表9总结了这些研究和其他研究。从大型测序工作中鉴定出的种系变异对遗传性前列腺癌易感性的贡献需要对与前列腺癌风险没有典型联系的基因进行分子确认。

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