又一款国产MET 抑制剂上市 MET治疗药物大盘点

近日，国产met抑制剂谷美替尼片通过国家药品监督管理局附条件批准上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（met）外显子14跳跃突变（METex14跳变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

谷美替尼（SCC244） 是一种国研高选择性 MET 抑制剂，在2022年AACR大会上公布的1/2 期GLORY研究 (NCT04270591) 共纳入163名患者，其中 73 名MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者参加了试验并接受了谷美替尼治疗。几乎所有患者都来自中国（90.4%），一小部分来自日本（9.6%），其中13.7%存在脑转移。结果显示：接受谷美替尼治疗的患者的总体缓解率 (ORR) 高达 60.9%！其中，未接受过治疗和既往接受过治疗的患者的缓解率 (ORR)分别为 66.7%和 51.9%。此外，初治患者的疾病控制率达到88.1%，经治的患者中也有74.1%得到控制，总体来看疾病控制率达到82.6%。

小靶点大潜力——MET

METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。

MET靶点治疗百花齐放

当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。本文将为大家梳理一下目前获批或者疗效较好的MET抑制剂。

01、卡马替尼：首个获批用于治疗METex14的靶向药物

卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。

此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。

02、特泊替尼：第二款获批用于METex14的靶向药物

Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。

该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14 NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14 NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。

03、赛沃替尼：中国上市的首款MET抑制剂

Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者，24.3%的患者合并脑转移，57％合并淋巴结转移，60％的患者先前接受过治疗，患者基线水平较差。截至2020年3月31日，结果显示，Savolitinib的疗效非常不错，ORR达到49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。其中未经治疗的患者（n = 24），ORR为54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR为6.8个月（95％CI，3.8个月-NE）。经治患者ORR为46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应（≥20％）为周围性水肿，恶心，AST / ALT升高，呕吐和低白蛋白血症。

总体来说，3个MET-TKI，卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最长可达9~10个月。

04、伯瑞替尼：中国上市申请已纳入优先审评

2022年9月14日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，鞍石生物旗下浦润奥生物MET抑制剂伯瑞替尼拟纳入优先审评，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

伯瑞替尼（Bozitinib）是一款有效的高选择性c-MET抑制剂，优异的活性使其从众多在研药物中脱颖而出。CDE官网2月22日公示，北京浦润奥生物科技有限责任公司旗下c-MET抑制剂伯瑞替尼已纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为c-Met外显子14突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。此次纳入突破性治疗是基于在2020年AACR会上公布的Ⅰ期临床研究显示，该产品在36位可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到30.5%(11/36) ，疾病控制率（DCR）为94.4% (34/36)。

05、ORR 53.8% 新型ADC展现非凡抗癌潜力

2022年1月4日，美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物（ADC药物）telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性疗法资格，用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。

此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群，然后进一步评估在选定人群中的疗效。

在EGFR WT非鳞状NSCLC患者中，c-Met表达高水平组ORR为53.8%，c-Met表达中等水平组ORR为25.0%。

Teliso-V单药治疗既往经治c-Met过表达NSCLC患者的随机III期TeliMET NSCLC-01 (study M18-868)  研究也正在进行中。Teliso-V是全球首个进入III期临床的c-Met ADC。此外，该ADC 与厄洛替尼或纳武利尤单抗联合用于 c-Met 阳性 NSCLC 患者的 1/1b 期试验 (NCT02099058) 也在进行中。

06、TPX-0022：治疗MET的后来者更期待在肺癌之外的癌种疗效

TPX-0022是一种口服I型MET抑制剂，其全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。该药已在美国获批新药临床申请，在TPX-0022年初公布的SHIELD-1一期研究中，发现在15例患者可评价疗效，10例初治患者中，5例PR，整体ORR为33.3%，包括3例胃癌，1例结肠癌，1例肺癌；在5例经治的患者中，3例非小细胞肺癌SD。

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。