【衡道丨文献】一文读懂：去分化、转分化和未分化黑色素瘤的病理诊断

去分化、转分化和未分化黑色素瘤都是非常罕见的，在原发性黑色素瘤中比转移性黑色素瘤中更罕见。2022年发表的文献回顾仅有27例，可能是由于病理医生对这类肿瘤的认识不足，没有被充分报道。诊断这些黑色素瘤是具有极大挑战的，需要全面的取材和进行经典黑色素瘤突变基因的检测。

本文将由南方医科大学皮肤病医院病理科李佳峰医生分享去分化、转分化和未分化黑色素瘤的病理诊断相关内容。

总论和概念

诊断黑色素瘤常常依据常规的黑色素瘤标记物：S-100, SOX10, Melan-A和HMB45，当一部分肿瘤中缺失全部黑素标记时，即为 去分化 ，本文认为去分化一词用于双相肿瘤，即一部分区域为经典黑色素瘤，一部分区域具有独特的分化。常见的分化形态有：非典型纤维黄色瘤和多形性真皮肉瘤。分子特征上，保留经典黑色素瘤的热点突变基因。

转分化 黑色素瘤，也是用于双相肿瘤，包括传统黑色素瘤的背景和其他缺乏黑素细胞分化的形态学和免疫组化证据的区域，在形态学和/或免疫组化上显示与黑素瘤完全不同的异源性，但是常表现为横纹肌肉瘤性或梭形细胞癌的特征。分子特征上保留了经典黑色素瘤热点突变基因。骨软骨、神经、神经节细胞分化因为保留了S-100和SOX10表达，不能认为神经节细胞分化是真正的是转分化。 由于去分化和转分化有一定的相似性，所以本文将放在一起进行讨论。

未分化 黑色素瘤的常规黑色素瘤标记全部缺失，诊断需要取决于临床病史和经典黑色素瘤突变基因的检测，比如BRAF V600E。

组织学

去分化/转分化黑色素瘤局部具有传统黑色素瘤背景的双相生长模式，未分化黑色素瘤完全缺乏传统黑色素瘤成分。传统的黑色素瘤部分可以是原位或侵袭性黑色素瘤，并且涵盖了黑色素瘤的全部亚型：浅表扩散性、结节性、小痣性、纤维增生性、肢端性小痣性、粘膜性和梭形细胞黑色素瘤。临床特点是：体积大，有溃疡(79%)，累及多个部位，平均好发年龄73岁，男女比1.7:1，皮肤比黏膜更常见。组织学特点是：Breslow厚度为4~80mm，核分裂活跃3~40个/mm2 ，淋巴血管(31%)和神经周围(19%)侵犯。 去分化/转分化成分通常占肿瘤的50%以上，它从传统成分的转变是突然的，而不是渐进的。

图1.侵袭性黑色素瘤成分（左）和去分化或转分化成分（右）之间通常有明显的界限。

图2.去分化的黑色素瘤显示为结节性和息肉样生长模式(A).大多数肿瘤由去分化成分组成，其特征是缺乏S-100 (C)和SOX10表达(D)的非典型梭形细胞(B)呈束状生长，预先存在的浅表扩散性黑色素瘤仅在肿瘤的周围可见(E)，Melan-A免疫组化染色(F)阳性。

图3.这个大而不对称的肿瘤(A)包含一个由多形性上皮样肿瘤细胞(B)组成的中央结节性和去分化成分，去分化成分被由非典型梭形细胞(C)组成的纤维增生黑色素瘤包围，并有潜在的侵袭(D)。S-100 (E)和SOX10 (F)的免疫组化只显示了纤维增生性黑色素瘤成分，而去分化方面为阴性。

从形态上看，去分化成分与非典型性纤维黄色瘤(AFX)或多形性真皮肉瘤(PDS)相似。它由多形上皮样或交叉束状梭形细胞组成，梭形细胞具有丰富的嗜酸性胞浆，胞浆中含有水泡状核，胞浆中有明显的和多个嗜酸性核仁。多核的肿瘤细胞常混杂在一起。有丝分裂活跃，包括不典型形态，但肿瘤坏死罕见。罕见的病例显示充满血的瘤内间隙和破骨细胞样多核巨细胞点缀，类似于假性血管瘤AFX/PDS。

图4.去分化黑色素瘤显示非典型纤维黄色瘤/多形性皮肤肉瘤（AFX-/PDS）样特征，表现为片状(A)或束状(B)生长模式。有显著的核多形性，多核肿瘤细胞可能存在(C).肿瘤可能显示假血管瘤特征(D)或包含大量破骨细胞样巨细胞(E)。免疫组化结果显示，去分化成分中没有特异性的分化线索，但与AFX和PDS相似，CD10呈强而弥漫性染色。

横纹肌肉瘤转分化的特征是大的多角形到纺锤形细胞呈片状生长，胞浆中含有丰富的明亮的嗜酸性胞浆，胞核呈多形性泡状，核仁明显。可见明显的横纹肌细胞，胞浆呈纤维状。偶尔，肿瘤细胞表现出明显的核多形性和活跃的不典型有丝分裂活动，类似多形性横纹肌肉瘤。

图5.具有横纹肌肉瘤特征的转分化黑色素瘤的特征是多边形细胞呈片状增生，胞浆呈明亮的嗜酸性(A)梭形细胞混合，细胞质显示纤维状(B)。多形性横纹肌肉瘤的特征是明显的核多形性(C)和非典型的有丝分裂象(D)，肿瘤细胞表达Desmin (E)，myogenin (F)核染色阳性。

上皮细胞转分化较少见，可通过细胞角蛋白表达的免疫组化证实。在形态上，肿瘤由交叉的多形性梭形细胞束组成，梭形细胞中有适量的细胞质、泡状核和突出的嗜酸性核仁。有丝分裂活动频繁且不典型，可能出现肿瘤坏死。需要和梭形细胞皮肤鳞状细胞癌鉴别。

图6.具有上皮特征的转分化黑色素瘤与梭形细胞癌非常相似。 肿瘤由非典型梭形细胞的交叉束(A)组成，表现出明显的核多形性(B)和肿瘤坏死(C)，肿瘤细胞表达AE1/AE3 (D)。 转分化肿瘤是血管肉瘤和腺癌是罕见的，仅在转移黑色素瘤中有文献报道，在原发性黑色素瘤中没有报道。

免疫组化和分子检测

根据定义，与相邻的传统黑色素瘤成分相比，去分化成分和未分化成分显示部分黑色素标志物(如S-100、SOX10、MelanA和HMB-45) 的表达缺失。去分化区域显示CD10、CD68和SMA的表达，类似于AFX/PDS。转分化肿瘤的进一步特征是表达系特异性标记，通常与形态模式保持一致，例如可见desmin、myogenin和MyoD1表达的横纹肌肉瘤型转分化肿瘤，而上皮型转分化肿瘤中可见细胞角蛋白的表达，但是不表达P40或P63。 尽管传统的黑色素瘤和去/转分化的黑色素瘤成分在形态和免疫组织化学上明显不同，但它们通常具有相同的突变和基因拷贝数改变特征，这进一步证实了肿瘤的本质是黑色素瘤，并反驳了之前关于可能是碰撞瘤的假设。传统的黑色素瘤中，老年人曝光部位和促结缔组织增生性黑素瘤的最常见突变基因是NF1，其次是TP53突变，缺乏BRAF p.V600E或NRAS p.Q61突变；结节型黑色素瘤最常见的突变基因是BRAF和NRAS；浅表扩散型黑色素瘤最常见的突变基因是NRAS。在去/转分化的黑色素瘤中最常见突变基因是NF1。 未分化黑色素瘤的诊断更加困难，只能依赖于典型黑色素瘤突变的分子证明，包括BRAF p.V600E或NRAS p.Q61突变。 作者认为BRAF V600E和NRAS Q61R的免疫组化与黑素瘤中BRAF p.V600E和NRASp.Q61突变的存在有很好的相关性，可以作为替代标记。有研究证明，NRAS Q61R免疫组化在转移性未分化黑色素瘤诊断中有意义，但BRAF V600E和NRAS Q61R的免疫组化在原发性去/转/未分化的黑色素瘤中的意义尚无实验研究证明。

鉴别诊断

非典型纤维黄色瘤AFX和真皮多形性肉瘤PDS 去分化黑色素瘤成分在临床上、组织学上和免疫组化上都与AFX和PDS分不开。AFX和PDS通常表现为溃疡性结节和斑块，在老年男性中更易发生皮肤晒伤。它们的形态特征是多核巨细胞和活跃而不典型的有丝分裂活性的多形性上皮样细胞和梭形细胞呈片束状。AFX表现为局限的结节状，局限于真皮层，而PDS界限不清，不对称，侵犯皮下组织、淋巴血管、会阴浸润或肿瘤坏死。由于AFX和PDS是排除性诊断，肿瘤没有显示特异性的分化谱系，免疫组化对黑色素细胞、上皮细胞、肌源性和内皮细胞标志物都是阴性。CD10、CD68和SMA的表达也不特异。虽然AFX/PDS与黑色素瘤都可能有TP53、CDKN2A和RAS(HRAS、KRAS和NRAS)基因以及TERT启动子突变，但AFX/PDS中没有BRAF或NF1突变。 低分化的梭形细胞/肉瘤样/促结缔组织增生性鳞状细胞癌 原发性黑色素瘤伴有上皮转分化与低分化的梭形细胞/肉瘤样/促结缔组织增生性鳞状细胞癌相似。形态学上伴有分化较好的鳞状细胞癌有利于低分化或梭形细胞鳞状细胞癌的诊断，如果伴有传统黑色素瘤可以诊断上皮转分化的黑色素瘤。SCC可能携带TP53、PIK3CA、CDKN2A或RAS(HRAS、KRAS和NRAS)基因和TERT启动子突变，也可能携带BRAF (non . p.v600e)和NF1基因突变。 鳞状黑色素细胞肿瘤 与上皮转分化的黑色素瘤相比，鳞状黑色素细胞肿瘤界限清楚，其特征是分化良好的鳞状细胞癌，与黑色素瘤成分独立存在，相互浸润，最常见的是恶性雀斑样型。 横纹肌肉瘤或具有横纹肌母细胞分化的恶性周围神经鞘瘤 具有横纹肌肉瘤转分化的原发性皮肤黑色素瘤很容易被误认为皮肤横纹肌肉瘤或具有横纹肌母细胞分化的恶性周围神经鞘瘤（MPNST）（恶性Triton瘤）。这三种肿瘤都表达desmin, myogenin和MyoD1等横纹肌标志物。恶性Triton瘤是发生在年轻患者深层肿瘤，经常发生在I型神经纤维瘤病中，没有传统黑色素瘤病史，肿瘤与大神经相关，s-100表达、Melan-A或HMB-45不表达、H3K27me3表达的免疫组化丢失支持MPNST的诊断。MPNST与黑色素瘤都有NF1和CDKN2A突变。 横纹肌肉瘤通常影响儿科患者，很少出现在皮肤上，罕见发生在老年患者晒伤的皮肤上。

总结

众所周知，去/转分化黑色素瘤的诊断具有挑战性，因为去/转分化的成分可能占主导地位。因此，对传统黑色素瘤进行彻底的取样和识别对于准确的诊断尤为重要，重点在于识别通常很细微的原位黑素瘤成分和免疫组化检查黑色素细胞分化的传统标记。在缺乏可识别的传统黑色素瘤成分的情况下，对未分化黑色素瘤的诊断完全依赖于对已知的黑色素瘤驱动基因突变进行适当的分子分析。

原文：

Ingrid Ferreira, Mark J Arends, Louise van der Weyden, David J Adams, Thomas Brenn. Primary de-differentiated, trans-differentiated and undifferentiated melanomas: overview of the clinicopathological, immunohistochemical and molecular spectrum. Histopathology. 2022 Jan;80(1):135-149. doi: 10.1111/his.14545.

设计：鹏飞

编辑：雅芸

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