减少儿童创伤大出血、脑出血，氨甲环酸这么用

创伤后出血和凝血功能障碍会增加成人和儿童的死亡率。 临床研究表明，在平民和军事环境中，早期使用氨甲环酸 （Tranexamic acid，TXA） 可降低成人创伤患者的死亡率  [1-2] 。    

因没有证据表明氨甲环酸在儿科创伤中有不良结局，有学者认为将氨甲环酸运用在儿科创伤管理也有可能显著降低儿童和青少年的死亡率，且不会增加不良事件，若因为缺乏儿科创伤试验证据而拒绝给受伤儿童使用 TXA 可能是 短视和不必要的 [3] 。

1 什么是 TXA

TXA 是氨基酸赖氨酸的合成衍生物，通过竞争性抑制纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，阻止纤溶酶的激活，稳定纤维蛋白凝块的抗降解，从而表现出其抗纤溶作用。

TXA 价格便宜，效果好，具有良好的安全性，普遍适用，并且易于静脉注射、口服或局部给药。

在较高的剂量下，TXA 是纤溶酶的直接抑制剂，因此也是纤溶酶激活的所有途径（如血小板、补体、炎症） [4] 的间接抑制剂。

已经广泛用于预防纤维蛋白分解和减少各种临床环境（包括骨科和心血管手术、产后出血、胃肠道出血、鼻衄、某些眼科疾病和其他妇产科急症）的出血 [5-8] 。

强调 TXA 在创伤后的前 3 小时内给药最有效，如果在受伤后 3 小时以上给予，可能对成人产生不利影响 [16] 。

2 TXA 在儿童创伤中的应用现状

创伤性损伤后患者特别容易发生纤维蛋白溶解亢进，57% 的患者经检测纤溶酶-抗纤溶酶复合物，被发现出现中度纤维蛋白溶解 [9] ，因此理论上 TXA 可抑制纤维蛋白。

创伤会引起凝血功能障碍，在研究中 [3] 中总结出，儿童和成人头部创伤的凝血功能障碍的发病率范围为 15%~87%，28% 小儿钝挫伤患者出现凝血功能障碍，6% 出现显著凝血功能障碍，这些情况均与格拉斯哥昏迷量表评分 ≤ 13、收缩压低、开放性/多发性骨折和主要组织伤口相关。

2012 年英国皇家儿科和儿童健康学院以及新生儿和儿科药剂师小组发布了一份证据声明（以下简称声明） [14] ，建议对患有严重创伤的 12 岁及以上的儿童，要在受伤后的 3 内输注氨甲环酸 1 g 负荷剂量，然后 1 g 持续输注超过 8 小时； 对于 12 岁以下儿童，负荷剂量按 15 mg/kg（最大剂量 1 g），静脉给药，持续时间至少 10 分钟，然后按 2 mg/kg/小时，持续至少 8 小时或直至出血停止（见下图）。

氨甲环酸小儿创伤中的给药方案：

早些年的研究表明，TXA 在小儿心脏手术、脊柱侧凸手术和颅缝早闭修复术中采用多种给药方案，成功降低了失血和输血需求 [10-12] 。

 TXA 在儿科中的不良反应非常罕见，但包括胃肠道效应，快速静脉注射低血压，头晕，头痛，肌肉疼痛和痉挛，以及在心脏手术期间接受高剂量的儿童术后抽搐。在小儿心脏和脊柱手术中，大剂量血栓形成的潜在风险尚未确定，而且总体上儿科人群的风险较低，因此这个问题不太令人担忧 [11-13] 。

3 进一步的研究

2019 年一项回顾研究《氨甲环酸和儿童围手术期出血： 我们还需要知道什么？ 》 [15] ，认为 TXA 给药耐受性良好且有效，应纳入儿童血液管理指南，以减少接受心脏手术、脊柱融合手术和颅缝早闭修复的儿童的出血，减少异体血液制品输血，改善儿童患者的预后。

研究进一步总结了 TXA 的适应症、禁忌及药物不良反应，见下表。

强调 TXA 是一种凝块稳定剂，而不是凝块启动剂，从大型随机对照试验和荟萃分析中获得的数据未能证明，当适当使用 TXA 时，血栓栓塞并发症的发生率有任何增加。

TXA 药代动力学： 以未变化的化合物从尿液中排出，在给药后的前 12 小时内，90% 由肾脏排出（肾小球排泄，无肾小管重吸收）。 消除半衰期为 2.5~3 小时。

该研究基于人口药代动力学模型，设定 TXA 的目标血浆浓度（治疗窗）为 20~70 mg/mL，比较了不同给药方案的药物浓度持续时间（见图 2、图 3），结论认为按声明[14]方案给药，TXA 负荷剂量足以达到假定的理想血浆浓度，但维持输注速率可能会随着时间的推移导致亚治疗性 TXA 水平，故作者不推荐使用声明[14]的方案。

文章最后建议对儿童创伤和手术采用的给药方案为：10 至 30 mg/kg 负荷剂量，然后以 5 至 10 mg/(k g· h) 维持输注速率 。

当然，未来会有更多研究应集中于确定理想的 TXA 血浆治疗浓度，以获得最大的疗效和最小的副作用，让我们期待更清晰的 TXA 用于创伤儿童的方案。

图 2. 负荷剂量 10 mg/kg，维持剂量 5 mg/(kg·h) [15]

图 3 上，负荷剂量 15 mg/kg，维持剂量 2 mg/kg/h； 图 3 下，负荷剂量 15 mg/kg，维持剂量 5 mg/(kg·h)  [ 15 ]

本文仅供医疗卫生等专业人士参考    

参考资料：  

[1] Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, Dewan Y, El-Sayed H, Gogichaishvili T, Gupta S, Herrera J, Hunt B, Iribhogbe P, Izurieta M, Khamis H, Komolafe E, Marrero MA, Mejia-Mantilla J, Miranda J, Morales C, Olaomi O, Olldashi F, Perel P, Peto R, Ramana PV, Ravi RR, Yutthakasemsunt S. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376:23–32.   

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[12] Grassin-Delyle S, Couturier R, Abe E, Alvarez JC, Devillier P, Urien S. A practical tranexamic acid dosing scheme based on population pharmacokinetics in children undergoing cardiac surgery. Anesthesiology. 2013;118:853–862. doi: 10.1097/ALN.0b013e318283c83a.  

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[14] Royal College of Paediatrics and Child Health. Evidence statement: major trauma and the use of tranexamic acid in children[J]. 2012.  

[15] Goobie S M, Faraoni D. Tranexamic acid and perioperative bleeding in children: what do we still need to know?[J]. Current Opinion in Anesthesiology, 2019, 32(3): 343-352.  

[16] Roberts I, Shakur H, Afolabi A, Brohi K, Coats T, Dewan Y, Gando S, Guyatt G, Hunt BJ, Morales C, Perel P, Prieto-Merino D, Woolley T. CRASH-2 trial collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011;377:1096–1101  

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