【六日评药市】辉瑞、阿斯利康相继入局，十亿美元ATTR药物市场，平价药物在哪里？

六日评药市

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary transthyretin familial amyloidosis，hATTR)是由于转甲状腺素蛋白(TTR)的编码基因致病突变导致的一种常染色体显性遗传病。

TTR蛋白是维生素A的载体，当基因突变导致其结构发生淀粉样改变时，淀粉样原纤维在心脏、周围病变神经和眼睛等组织器官中的细胞外沉积，累及多个系统，可出现运动神经疾病、自主神经损伤、心脏损害、眼部病变、蛋白尿等症状。有数据表示转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病ATTR-CM全球约有25万名患者，转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)全球患者约有5万。

据估计，ATTR在不同国家发病率差异较大，在葡萄牙、瑞典、日本等国家尤为高发。在国内一项对文献中涉及的126名ATTR患者进行的系统分析中发现，样本患者平均发病年龄在41.8岁，从发病至死亡的中位时间为7.5年，一般病程在7-10年左右，疾病进展较为迅速，因此疾病的控制和治疗十分重要。

药物治疗

目前治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)的药物主要包括转甲状腺素蛋白稳定剂和基因沉默药物。转甲状腺素蛋白稳定剂包括二氟尼柳和氯苯唑酸，基因沉默药物包括Patisiran、Inotersen和Amvuttra。

从“抗炎”跨界罕见病的二氟尼柳

在ATTR适应症的治疗中，二氟尼柳属于应用最早的药物。在国内，二氟尼柳只获批用于关节炎及轻中度疼痛的治疗，ATTR属于超适应症用药。

由于国内只有巨化一家有A状态二氟尼柳原料药，而目前二氟尼柳原料断供，几家制剂企业均无法生产，患者已经经历了一段买不到药的困境。根据二氟尼柳的销售数据来看，2022年其销售额与前一年的确出现了明显差距。

从临床疗效来看，经二氟尼柳治疗后患者仍可能出现疾病进展，因此临床上一般不会首推二氟尼柳，尤其在国内无此适应症的情况下。但由于二氟尼柳价格相对较低，且对ATTR确有一定的延缓作用，目前仍是许多患者的长期用药选择。

中流砥柱氯苯唑酸

国内获批的AATR适应症药物只有氯苯唑酸葡胺软胶囊(维达全，Vyndaqel)和氯苯唑酸软胶囊(维万心，Vyndamax)，分别于2020年8月、2021年2月(更正日期)获得NMPA批准上市。

氯苯唑酸葡胺软胶囊(维达全)适应症为用于治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病I期症状患者，延缓周围神经功能损害。氯苯唑酸软胶囊医保用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，以减少心血管死亡及心血管相关住院。

尽管氯苯唑酸软胶囊(维万心)已经通过谈判进入国家医保，但目前价格仍然较高，患者经济负担沉重。短时间内二氟尼柳的使用仍然十分重要。

快速发展的基因治疗

 基因疗法逐渐成为遗传性罕见病药物开发的解题密码，目前已经上市三款针对成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性介导的多发性神经病变的基因治疗药物，分别来自核酸药物龙头企业Ionis以及RNAi药物领头羊Alnylam。

本月上旬，Ionis与阿斯利康共同开发的又一款遗传性转甲状腺素介导的淀粉样多发性神经病(ATTR-PN)基因疗法Eplontersen的上市申请也已获得FDA受理，预计PDUFA日期为今年12月22日。由几款药品的归属可见针对罕见病基因疗法的开发，焦点仍然集中在基因疗法TOP企业和大型跨国企业。

以下对已上市药物具体信息进行汇总。

药品汇总

*以毫克计，氯苯唑酸软胶囊与氯苯唑酸葡胺软胶囊不可替换使用。

根据Alnylam公司自主统计数据，截至2022年底，全球有超过2900名患者接受Onpattro或转为Amvuttra治疗。但对国内患者来说，高昂的药品价格却始终是左右药物选择的关键因素。

治疗费用与市场概况

传统药二氟尼柳、新型口服药氯苯唑酸软胶囊以及国外陆续上市的基因疗法注射剂正在为ATTR治疗构建起多维度药物选择。以上几种药物在治疗费用上也基本形成了固定的梯度。

如果说新药无疑为患者带来了更好的临床获益，那么仍被用于ATTR治疗的二氟尼柳则在不断提醒着我们经济性影响药物选择的底层逻辑。

超适应症使用的二氟尼柳作为传统非甾体抗炎药具有相对亲民的价格，按照日服药0.5g剂量，结合此前国内药品挂网价格计算每月的治疗费用在几百元左右；新药氯苯唑酸的单价仍然较高，维万心进入医保后即使经历价格调整其月服药费用仍超过万元，维达全的定价则更高。

几款基因治疗药物相对将用药周期延长至一周、三周到三个月不等，但由于基因疗法本身存在的价格壁垒以及定价规律，其给药周期内的阶段性治疗费用同样十分昂贵。

根据Ionis财报，每周给药的Inotersen与该公司另一款反义RNA药物合计年销售额约几千万美元，相比另外两款基因治疗药物销售额表现并不突出。

到2022年全年，氯苯唑酸和几款基因治疗药物全球销售额合计已经超过10亿美元，无论是口服药物还是注射剂，从近几年市场规模的变化趋势可以看出ATTR药物市场明显的增长态势，去年年中上市的Amvuttra仅半年销售额即达到九千万美元，虽然有一部分患者是由使用同公司的Patisiran转为Amvuttra治疗，但将给药间隔延长至三个月的新型药物仍然具有临床优势。

然而国外新型基因疗法频频获批，国内低价药却遭遇断供，长期的治疗需求决定了对药物稳定供应的要求，在长期用药的经济压力之下，罕见病患者需要的无疑是来自多方的共同关注。

参考文献：

1.He X, Tian Z, Guan H, Zhang S. Clinical phenotypes and genetic features of hereditary transthyretin amyloidosis patients in China. Orphanet J Rare Dis. 2022 Sep 2;17(1):337. doi: 10.1186/s13023-022-02481-9. PMID: 36056432; PMCID: PMC9438301.

2.Accessdata.fda.gov.

3.Financials Files of Pfizer.

4.Alnylam investors press releases.

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