小靶点，大希望！肺癌ALK抑制剂盘点，一文收藏！

随着检测技术的发展，越来越多的靶点被发现。小编前几天浅聊了“钻石突变”NTRK基因，那么今天就来聊聊另一个非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”--ALK基因。

ALK基因融合

间变性淋巴瘤激酶(ALK) 基因突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因以及发生点突变等。ALK基因融合最早在淋巴瘤中发现的，2007年首次被发现肺癌患者也有。ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因，是肺腺癌形成和发展过程中至关重要的通路。

大数据显示，肺癌中ALK融合突变比例为3% - 8%，在我国NSCLC中的发生率约5.6%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌驱动基因突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌），相较于肺癌的其他靶点被称为“钻石突变”。

目前针对ALK基因突变的已上市靶向药物，已经从一代发展到二代、三代。2022年4月 28日，三代ALK 抑制剂代表药物洛拉替尼（也称为劳拉替尼）国内获批用于治疗ALK 阳性晚期 NSCLC。至此，国内获批上市ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已有6款，分别是一代的克唑替尼（Crizotinib），二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)和恩沙替尼（Ensartinib），以及三代的洛拉替尼（lorlatinib）。

克唑替尼（Crizotinib）

克唑替尼是全球首个ALK靶向药物，是以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，也是第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。相关数据显示其在治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。

不过使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现耐药，一线应用克唑替尼的ALK+ NSCLC患者出现中枢神经系统的进展或转移较为常见。克唑替尼耐药患者中约37%属于ALK继发性耐药突变，分为ALK激酶区突变(突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N)和ALK基因拷贝数扩增。还有一部分是通过旁路激活其他的驱动基因及其相关信号通路如EGFR、KRAS等产生耐药。

因此，在克唑替尼耐药后，二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)和Brigatinib(布加替尼)、恩沙替尼（Ensartinib）应运而生。

色瑞替尼(Ceritinib)

色瑞替尼主要针对克唑替尼产生耐药（病情进展或者治疗不耐受）的ALK阳性转移的非小细胞肺癌（NSCLC）的患者治疗。研究显示，色瑞替尼对ALK阳性肿瘤细胞的抑制作用是克唑替尼的20倍，可作用于对克唑替尼耐药的肿瘤细胞，其敏感的克唑替尼耐药突变靶点为L1196M、G1269A、S1206Y、I1171T等。

艾乐替尼（Alectinib）

艾乐替尼以ALK和RET靶点为主，能够克服克唑替尼耐药相关的突变(L1196M 、C1156Y和F1174L)，于2018年08月国内获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），主要用在ALK阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗用药和克唑替尼耐受的患者的治疗。

布加替尼（Brigatinib）

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。在L1196M、C1156Y及G1202R耐受突变有效率上比色瑞替尼和艾乐替尼有优势。国内于2022年3月24日，国内获批用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

恩沙替尼（Ensartinib）

2020年11月国产二代ALK抑制剂恩沙替尼获NMPA批准上市，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，是首款获批上市的国产 ALK 抑制剂，又于2022年3月获批新适应症，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。

洛拉替尼（Lorlatinib）

洛拉替尼是第三代ALK / ROS1双靶点抑制剂，专为穿透血脑屏障和抑制ALK耐药突变而研发。基于一代、二代 TKI 的问题进行优化，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构。一方面与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固，提高抗耐药能力；另一方面，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，可以有效针对 ALK 突变患者的脑转移问题。于2022年4月在国内获批，用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

可喜的是随着2022 版国家医保目录正式开始实施，洛拉替尼在获批上市后不到一年就被纳入医保报销范围。截止目前国内6款ALK-TKI均成功进入国家医保，将惠及更多患者，助力肺癌患者早日迈入慢病化时代！

编辑|Joy

内容来源：梅斯肿瘤新前沿

来源：找药宝典

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