RET抑制剂靶向治疗RET融合阳性消化系统肿瘤：1例病例报道及文献回顾

RET基因融合被证实为多种实体瘤的致癌性驱动因子，有关新型高选择性RET抑制剂研究近年来也取得了重要突破。本文报道了1例CCDC6-RET融合阳性的Ⅳ期胃腺癌患者，一线治疗方案为白蛋白紫杉醇联合RET抑制剂普拉替尼，治疗后临床疗效显著。此病例提示了消化系统肿瘤中应用高通量测序技术检测RET基因融合的必要性及普拉替尼靶向治疗的可能性。同时回顾了既往文献中RET基因融合在实体瘤中的研究进展。

01病例资料

患者，女，32岁，2022年3月因“腰背部隐痛7月，气短、左颈部扪及包块1月”就诊于外院。胃镜示：胃底自贲门至胃体中部黏膜增生，水肿伴糜烂，糟脆易出血。病理提示腺癌。2022年3月14日为求进一步诊治就诊于北京大学肿瘤医院，会诊外院病理片：（胃底）低分化腺癌伴印戒细胞癌；Lauren：弥漫型；免疫组化：MSH2（＋），MSH6（＋），PMS2（＋），MLH1（＋），HER2（－），EGFR（3＋），p-TRK（－），PD-L1-22C3（CPS＝10）；原位杂交：EBER（－）。肿瘤标志物：CEA 4.35 μg/L，AFP 3.19 μg/L，NSE 18.26 μg/L，CA19-9 1.67 U/ml，CA724 5333 U/ml。影像学提示：胃底占位（图1），多处淋巴结（左颈、左锁骨上、左腋下、纵隔、双肺门、腹膜和腹膜后）、双侧附件及多发骨转移，双肺团片状密度增高影、双侧胸腔积液、心包积液和肺不张，cT4aN3M1。NGS（769基因组合，血浆）结果显示：CCDC6-RET（C1；R12）融合（图2）。

ECOG评分为3分，体重指数为17.9 kg/m2。与患者及其家属充分沟通病情及预后，并获得患者知情同意后，2022年3月23日患者开始接受一线化疗联合RET抑制剂靶向治疗：具体方案为白蛋白紫杉醇200 mg，第1天，每14天1次＋普拉替尼（200 mg剂量递增至300/400 mg交替口服），每天1次。2个周期和5个周期治疗后CT示：双肺团片状密度增高影明显好转，肺门及纵隔内淋巴结较前缩小，肺组织膨胀不全基本复张，双侧胸腔积液减少，双附件病变及腹膜后淋巴结较前明显缩小（图3）。

肿瘤标志物水平明显下降。患者自诉疼痛、气短症状较治疗前明显好转。

02讨论

近年来，致癌驱动基因研究的飞速进展，促进了肿瘤精准治疗的进步。依赖于高通量测序技术手段，使得临床医生能够为患者制定最佳的治疗方案。

在初始治疗中，本例患者接受了NGS检测，结果表明存在CCDC6-RET（C1；R12）融合。虽然免疫组化提示PD-L1（CPS＝10），但研究表明RET融合诱导了肿瘤对免疫治疗的内在抵抗，一些临床试验表明，PD-1/PD-L1抑制剂对RET融合阳性肿瘤疗效有限[2-5]，且CT阅片后考虑患者肺部存在癌性淋巴管炎表现，应用免疫治疗有可能加重肺部不良事件发生，因此，一线治疗中暂未应用免疫治疗。

同时，考虑患者肿瘤负荷巨大，体力评分差（ECOG评分为3分），治疗上采取了温和的单药白蛋白紫杉醇化疗联合普拉替尼靶向治疗的方案。查阅中外文献数据库，我们发现此为首例针对CCDC6-RET融合的胃癌患者进行普拉替尼治疗并获得满意疗效的报道。此病例提示了在消化系统肿瘤中应用高通量测序技术检测RET基因融合的必要性及普拉替尼靶向治疗的可能性。

RET基因于1985年通过使用DNA转染法，以人T细胞淋巴瘤DNA转染小鼠的NIH-3T3细胞过程中被发现，是位于10号染色体长臂（10q11.2）上的原癌基因。其所编码的RET蛋白属于受体酪氨酸激酶蛋白家族，由富含半胱氨酸的钙粘连素样胞外区、跨膜区和具有催化酪氨酸激酶作用的胞内区组成[6]。

RET配体为GDNF家族（包括GDNF、NRTN、ARTN和PSPN）。这些GDNF家族配体（GFLs）与GDNF家族受体-α（GFRα）结合所形成的复合物介导了RET蛋白的自二聚化，进而引起RET激酶信号通路激活[7]。

RET结构和功能的变异可导致肿瘤发生，最主要的致癌变异为基因融合和突变。其中，RET融合定义为RET基因与伴侣基因结合而形成融合基因，其能激活RET酪氨酸激酶，随后逃避配体的调控，通过自身磷酸化过度激活酪氨酸激酶，进而增强信号转导级联途径以驱动肿瘤发生[8]。

泛癌种研究显示，RET变异率为1.8%（88例/4871例），其中融合占比为30.7%[9]。RET融合最多见于甲状腺乳头状癌（10%～20%），其次为非小细胞肺癌（1%～2%），还可见于包括胃癌和结直肠癌等在内的其他肿瘤[10-17]。

目前已鉴定出多个RET融合伴侣基因，甲状腺癌中最常见融合伴侣为CCDC6-RET及NCOA4-RET[9]。非小细胞肺癌中最常见的融合形式为KIF5B-RET，其次为CCDC6-RET及NCOA4-RET[18]。

RET融合在消化系统肿瘤中的发病率较低，功能性RET融合在结直肠癌中发生率仅为0.39%（11例/2848例），胃癌中发生率为0.09%（1例/1169例），肝细胞癌中仅为0.06%（1例/1785例）[1]。NGS平台真实世界数据显示：RET融合在结直肠癌中的发生率为0.30%（21例/6940例），胰腺癌为0.16%（4例/2493例），胆道肿瘤为0.12%（2例/1723例），肝癌为0.07%（1例/1526例），胃癌为0.05%（2例/3784例），其中NCOA4-RET为最常见的融合形式（65.9%）。

在消化系统肿瘤中，结直肠癌中针对RET融合的研究报道相对丰富，研究显示，NCOA4-RET（46%）是其最多的融合形式，其次为CCDC6-RET（27%）[1]。

此外，既往研究报道RET融合结直肠癌均为RAS和BRAF野生型患者，且RET融合是结直肠癌患者预后不佳的因素[19-20]。而在胃癌、胰腺癌、肝脏及胆道肿瘤中RET融合只有零星报道[21-22]。本次报道的病例中，基因检测提示存在CCDC6-RET融合。CCDC6基因能够在DNA损伤应答修复、细胞周期和凋亡的调控中发挥重要作用[23]。10q臂内倒位可能为CCDC6-RET形成的基因组机制[24]。

最初，具有RET靶点抑制活性的MKIs（如卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼等）被用于靶向治疗RET融合阳性的患者。然而，除RET外，MKIs能够同时靶向VEGFR、MET等多个靶点，常出现各种不良事件及产生耐药性和脱靶效应等，使MKIs在RET融合阳性患者中的应用受到一定限制。而RET特异性拮抗剂如LOXO-292、BLU-667（普拉替尼）则可能会产生更好的临床结果，且不良事件可能更少[25-26]。

2021年，发表的普拉替尼精准治疗RET变异非小细胞肺癌和甲状腺癌的ARROW临床研究，使其应用得到更为广泛的关注[27-28]。RET融合阳性甲状腺癌患者中，普拉替尼治疗后总缓解率为89%[27]。铂类经治的87例非小细胞肺癌患者，总缓解率达61%，其中5例患者达CR，中位PFS时间为17.1个月，肿瘤缩小在95%患者中被观察到缓解反应与RET融合亚型、既往MKIs治疗以及PD-L1抑制剂治疗无关；而在27例初治患者中，总缓解率达70%，3例患者达CR，中位PFS时间为9.1个月[28]。

在EGFR突变合并CCDC6-RET融合非小细胞肺癌患者中应用奥希替尼和普拉替尼联合治疗后，8周复查肿瘤缩小达78%，16周影像判效为PR[29]。Nature Medicine近期发表了普拉替尼治疗RET融合阳性实体瘤（除非小细胞肺癌和甲状腺癌以外，包括胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤在内）1/2期ARROW试验结果，数据显示，中位缓解持续时间、PFS时间及总生存时间分别为12个月、7个月和14个月，各类肿瘤患者中，普拉替尼的耐受性良好，报告最常见≥3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（31%）及贫血（14%）[30]。上述为普拉替尼在消化道肿瘤中应用提供了依据。

综上所述，本病例首次报道了普拉替尼联合化疗应用于CCDC6-RET融合阳性的Ⅳ期胃癌患者一线治疗，患者显著获益。虽然RET基因融合在消化系统肿瘤中的发生率极低（小于1%），但我国消化系统肿瘤患者基数庞大。因此，针对包括RET等融合基因的检测仍有可能帮助这类存在罕见突变驱动基因的患者获得更多的治疗机会和选择。

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文章内容取自：周静, 王晰程, 沈琳. 普拉替尼靶向治疗RET融合阳性消化系统肿瘤：1例病例报道及文献回顾[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2023, 9(1): 72-76.

来源 | 肿瘤界

编辑 | 赵薇

排版 | luping

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