郭亚兵教授：《中国原发性肝癌诊疗指南》筛查早诊篇

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁着我国人民的生命和健康   [1-3]   。为进一步规范我国肝癌诊疗行为，推动落实并达成《“健康中国 2030”规划纲要》中总体癌症5年生存率提高15%的目标，南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心主任、2022年《原发性肝癌诊疗指南》专家组成员郭亚兵教授在“中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会”中与我们一同分享《中国原发性肝癌诊疗指南》筛查早诊篇，内容分别从肝癌防治目标、肝癌筛查、肝癌早期诊断三方面进行阐述。肝胆相照平台对精华内容进行提炼整理，供临床医生参考。

一、肝癌防治目标

至2030年，我国肝癌预防目标为消除肝炎、肝癌5年生存率提高15%，具体表现为新发病率下降90%，相关死亡率下降65%。现阶段我国肝癌5年生存率为14%，中位生存期为23个月，日本肝癌5年生存率为50.4%，中位生存期为60个月，两者具有较大差距，其原因主要是缺乏筛查力度。为缩小差距，实现5年生存率翻一番的目标，我国专家已进行多次指南更新。国家“十四五”规划提出慢性病医防融合、防治结合；2021年中华医学会肝病分会提出“肝癌二/三级预防共识”；2021年中华医学会感染病分会提出“肝炎社区防治共识”；2022年我国修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，这些指南或共识为我国肝癌防治实施打下了良好理论基础。

二、肝癌筛查：高危人群模型

我国肝癌发生发展路径，即（乙型）肝炎、肝硬化、肝癌“三部曲”过程，肝癌高危人群较为明确，故具体肝癌筛查模式可采取对高危人群进行分层监测管理。

1、肝癌早筛策略：金字塔式分层筛查 2021年6月，《中华肝脏病杂志》正式发布《中国肝癌早筛策略专家共识》。该共识提出金字塔式筛查模式，主要是采用分层富集、精准筛查的策略，通过初筛识别中高危人群，精筛来进一步筛查、识别极高危人群，通过早诊进行密切随访，及早诊治。 该模式是通过肝癌风险评估模型进行筛查。在此模型中共有4个具体模型，THRI模型主要评估肝硬化背景下肝癌发生风险；REACH-B模型主要评估HBV感染者的肝癌发生风险；PAGE-B模型主要评估抗病毒治疗后HBV感染者肝癌发生风险；aMAP模型适用于各病种、各种族的慢性肝病肝癌风险预测。

在《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》中推荐选用aMAP等评分系统作为社区人群肝癌发生风险的评估模型（初筛），提高国人肝癌知晓率、早诊率，最终降低肝癌病死率。风险评估模型aMAP评分根据年龄、性别、白蛋白、总胆红素、血小板五个指标综合计算评分（范围0-100分），根据评分可以便捷地将肝病人群分为肝癌低风险(0~50分)、中风险(50~60分)和高风险(60~100分)组，各组肝癌的5年发生率分别为0%-1%、2%-6%和9%-20%，有助于确定肝癌的高风险人群；其次通过建立小程序，可使肝病患者及社区居民自测风险。aMAP评分发现高风险人群约占慢性肝病人群18%，相当占社区人群1%，对肝癌高风险人群，应尽可能做到应筛尽筛、应治早治。 在江西省赣州市于都县人民医院开展的一项研究表明，基于aMAP评分区分HCC低风险、中风险，高风险人群分别占52.6%、29.0%和18.4%。随后对高危人群进行随访诊疗和筛查   [4]   ，在PreCar队列（肝病医院的队列）进行筛查发现，早期肝癌的发现率可达到70%，而在自然人群中不做筛查，至发现时大多已进展到中晚期，说明对高风险人群进行筛查，可有效检出极早期肝癌。 乙肝人群20%分布在医院，80%分布在社区，所以对社区人群进行早期筛查显得尤为重要，如果社区筛查未做好，要完成5年生存率提高15%的目标几乎不可能。社区筛查分为3个步骤：筛查、诊疗与随访。

➤慢性肝病现场筛查：指血HBsAg快检+FS（肝硬化LSM、脂防肝CAP)；

➤医院诊疗：慢性肝病诊断：血常规及血生化+B超（或增强CT/MRI）；乙肝抗病毒治疗，脂防肝治疗，肝癌（转诊专科）治疗; 

➤分层监测随访：慢性肝病患者aMAP评估分层，对高危人群进行肝癌监测随访。肝炎随访：肝（肾）功+病毒学监测每6-12个月1次；肝癌监测：B超+AFP每6个月1次；增强MRI或CT（肝癌极高危人群）每12个月1次。在东莞市已将肝炎诊疗医保下放到社区卫生服务中心。一旦慢性肝炎作为慢病纳入社区管理，三甲医院的肝病门诊将大量减少。

2、慢性肝病筛查与肝癌监测 江西于都县对10001名18-65岁居民进行筛查发现，脂肪肝占28.2%，HBsAg阳性者13.9%，中度以上肝纤维化者7.7%。1390例初筛异常者，到县人民医院进一步诊疗的依从率为75.5%，174（16.5%）人进行随访管理，可见随访率较低，随访管理最为困难也最关键。为完成5年生存率翻一番的目标，应加强高危人群强随访管理。

三、肝癌早期诊断

HCC演变过程会出现形态学变化、血管增生、代谢变化、结构变化、分子表达、细胞功能损害等一系列改变   [5-7]   ，临床可通过下列方法，发现这些变化，对肝硬化结节与早癌进行鉴别。

1、影像学技术

磁共振技术为肝癌筛查打下了很好的早诊基础，如有条件肝硬化患者不首选CT，而是采用磁共振普美显增强造影。一项研究纳入52例经病理证实的肝癌患者，接受了普美显增强MRI和三相动态多层螺旋CT检查，评估敏感性和特异性。结果显示，普美显增强MRI动态期与肝胆期相结合，具有更清晰的肝脏成像，对小于1.5cm的病灶敏感性和精确度显著提高。

2、血液学技术

临床常用血清肿瘤标志物，医院常规做的是甲胎蛋白（AFP），血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKAⅡ）也在做，这些指标的检测大大提升了早癌的诊断率。AFP对早癌的灵敏度为30%-40%，在AFP阴性的患者当中，通过三个标志物的联合算法以及性别、年龄计算出GALAD模型，可以帮助识别早期肝癌患者。

3、液体活检技术 miRNA：千例大样本、多中心研究筛选并验证了血浆7个miRNA标志物，结果显示其诊断所有肝癌灵敏度提升30%，对AFP阴性肝癌的敏感性和特异性分别为77.7%和84.5%   [8]   。

cfDNA全基因组测序：可以作为肝癌早期预警，但应用在诊疗方面仍有一定距离   [9]   。

甲基化/5-羟甲基化：具有一定的肝癌筛查潜力，但其灵敏度和特异性还有待进一步临床试验验证。

外泌体和基因突变：有待进一步扩大样本量定位应用价值和应用场景，同时降低成本。

目前不适用于筛查，早诊也只应用在极高危病人，在影像学无法判断清楚的情况下进行。 总之，肝癌的筛查早诊实施起来尚有难度，肝癌的防治目标艰巨，医院管理肝病患者尚有漏洞，社区筛查管理仍待摸索完善。肝癌筛查模型和早期诊断仍具有很大的挑战，需要不断去探索实践，应对挑战。

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[1] Zhou M, Wang H, Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease  Study 2017[J]. Lancet, 2019, 394(10204): 1145-58. [2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer  J Clin, 2016, 66(2): 115-32. [3] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf [4] 李秀华，郝新，邓永红等，应用aMAP评分评估基层医院慢性肝病人群的肝癌发生风险，中华肝脏病杂志，2021，29，4，332-337. [5]Bartolozzi C et al.Eur Rodiol 2007:17:2519-2530 . [6]Bartolozzi C 2010 ECR. [7]B-2011 ESGAR. [8]J Clin. Oncol. 2011；29:4781-8. [9]Kedler Let ol Brit J Camoet 2020.  

简介

郭亚兵 教授

●南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心病区主任，教授

●南方医院肝脏肿瘤多学科专家组（MDT）负责人

●广东省基层医药学会肝癌防治专委会主任委员

●广东省医师协会肝脏病分会副主任委员

●中国临床肿瘤学和（CSCO）肝癌专家委员会委员

●中华医学会肝脏病分会肝癌专家委员会委员

●从事肝脏病学和传染病学的临床、教学和科研工作30余年

●作为PI主持或参与国际多中心肝癌临床试验研究60余项

●2003年带队支援北京“小汤山”，2020年广东首批援鄂医疗队队长

整理/肝癌在线 审校/郭亚兵教授

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