双刊连发丨17分！Cell子刊：ctDNA-MRD助力局晚或交界可切除胰腺癌术前治疗疗效标志物探索

胰腺导管腺癌（PDAC）是死亡率最高的癌症之一，根治性切除手术（R0）是目前PDAC治愈的有效方法，但大约仅有20%的胰腺癌有手术治愈的机会，术后的5年生存率低和复发率高是显著的临床难题。既往研究表明新辅助/转化治疗可以提高胰腺癌患者的R0切除率并增加生存期。但部分患者对这些疗法没有响应，因此，寻找预测获益人群的生物标志物至关重要。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心多学科团队与先声诊断的一项关于预测LAPC/BRPC患者免疫联合放化疗反应的潜在生物标志物研究，揭示了术前治疗两周期到基线的血液最大体细胞突变频率maxVAF降低大于50%，可用于预测接受替雷利珠单抗+吉西他滨+白蛋白紫杉醇（AG）序贯SBRT治疗的LAPC/BRPC患者的预后。该研究成果已于近日发表在国际著名期刊 Cell Reports Medicine（IF=17）   [1]   。        

该研究是南京大学医学院附属鼓楼医院胰腺肿瘤多学科团队基于既往的临床实践经验，于2020年5月起在国内外率先开展了PD-1单抗联合AG方案化疗及同步大分隔放疗治疗潜在可切除胰腺癌的临床研究。研究目的是观察白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨化疗+抗PD-1单抗联合同步放疗治疗潜在可切除的胰腺癌的疗效及不良反应，探索与疗效相关的疗效标记物，指导后续个体化精准治疗。

Research Highlights

1 该研究发现免疫联合放化疗作为潜在可切除胰腺癌的术前治疗手段能显著提高R0切除率和客观缓解率。   

2 首次疗效评估的血液maxVAF较基线下降大于50%的患者有更好的临床应答率、生存获益及可手术率。  

3 进一步拓展了ctDNA的临床应用范围，或成为胰腺癌新辅助/转化治疗的较有前景的疗效预测指标。

研究方案及结果

本研究从2020年5月至2021年10月共入组LAPC或BRPC患者29例，最终25例患者纳入分析。治疗期间先行 AG（3周方案）化疗+PD-1 单抗治疗 2 周期，后复查 CT 评估疗效，若无进展则继续原方案药物治疗的同时行SBRT+SIB 大分隔加局部加量的放疗，放疗剂量为 PGTV: 50Gy/10f，PTV: 30Gy/10f。4 周期药物治疗结束后行影像学检查评估疗效，经胰腺肿瘤多学科团队讨论评估有无手术指征。符合根治性手术条件的患者转至外科行手术切除，术后行 AG化疗+PD-1 单抗辅助治疗 2-4 周期，后行定期随访。初次治疗前（T1）、2周期治疗后（T2）、4周期治疗后/术前（T3）及术后（T4）分别采集患者外周血进行肿瘤标记物和先声诊断ctDNA-539 panel检测（图1）。  

图1. 治疗方案及检测节点

有22名患者完成至少四个周期的替雷利珠单抗联合AG序贯放疗。12名患者评估可手术，最终10名患者接受了手术切除，其中2位患者出现术后进展，8名患者继续两个周期辅助治疗（图2）。

图2. 患者招募流程图

每两个周期研究者根据RECIST 1.1标准评估疗效。15名（60%）患者获得的最佳响应为部分缓解PR，10名（40%）患者为疾病稳定SD。客观缓解率ORR为60%，疾病控制率DCR为100%（图3）。

图3. 最佳基线肿瘤尺寸变化百分比（左）和患者响应的时间（右）

疗效标志物分析

根据T1-T2的最大体细胞突变（maxVAF）/平均体细胞突变（meanVAF）是否下降将患者分为下降和未下降组，发现T1-T2的max/meanVAF下降与PFS和OS获益无统计学差异相关性（图4A和B）。但maxVAF在T2到T1期间下降幅度大于50%的患者有更长的生存结局和更高的响应率 (PFS: HR 0.33 [95% CI: 0.12-0.89], p = 0.023; OS: HR 0.21 [95% CI: 0.07-0.65], p = 0.024; ORR: 88.9% vs. 35.7%, p = 0.028；图4C-E），并且T2-T1的maxVAF下降幅度大于50%也显著提高了患者的可手术率（70.0% vs. 23.1%; p = 0.039；图4F)。

图4. 按ctDNA的VAF变化分层的患者PFS（A：T1-T2 maxVAF下降；B：T1-T2 meanVAF下降；C：T1-T2 maxVAF下降大于50%）和OS（D：T1-T2 maxVAF下降大于50%）的Kaplan-Meier曲线， ctDNA的mVAF下降幅度（T1-T2）大于50%与ORR（E）获益和手术率（F）有显著相关性  

但maxVAF在T3到T1期间下降（图5A-C）或下降幅度>50%（图5D-F），与生存或ORR未观察到相关性。基线状态下，bTMB，mVAF 和KRAS突变状态与PFS没有观察到显著相关性（图5G-I）。

图5. T1-T3的maxVAF下降（A-C）或下降＞50%（D-F）与PFS/OS/ORR没有显著相关性，bTMB（G）, mVAF（H）及KRAS突变（I）与PFS没有显著相关性

讨论

本研究中，通过动态监测ctDNA的变化，发现在第一次临床评估和基线之间maxVAF下降>50%的患者比下降≤50%的患者具有更长的生存期和更高的缓解率，且具有更高的手术切除率，预后更佳。此外，T1-T2的maxVAF下降＞50%是比基线bTMB，mVAF或KRAS突变更有价值的疗效预测标志物，有望更精准地筛选出免疫联合放化疗转化治疗的潜在获益LAPC/BRPC人群。

END 

参考文献：

[1]  J. Du., C.C. Lu., M. Liang., et al., 2023. PD-1 blockade plus chemoradiotherapy as preoperative therapy for patients with BRPC/LAPC: A biomolecular exploratory, phase II trial. Cell Reports Medicine, 4, 100972. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.100972

撰写丨朱婵

编辑、排版丨SX